放射免疫偶联物和其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种结合人类CD37的放射免疫偶联物。用于治疗癌症，特别是B细胞恶性肿瘤的多种药物组合物和其多种用途是本发明专利技术涉及的方面。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及血液癌症的放射免疫疗法，该放射免疫疗法是利用一种细胞毒性极高的经过放射性标记的单克隆抗体来进行。
技术介绍
针对非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)已采用了一种利用经过放射性标记的抗体进行的疗法，并且该疗法是一种目前已获得批准的方法。市场上有两种产品，即，Zevalin 和Bexxar ，并且这两种产品都以CD20抗原为目标(Jacene等人，2007)。免疫治疗剂利妥昔单抗(rituximab) (Rituxan /Mabthera )也以⑶20抗原为目标。针对同一目标的治疗方法所存在的一个问题是，有可能在病程期间发生免疫表型漂移(immunophenotypic drift) (Ngo等人，2009),当在利妥昔单抗疗法中随时间 重复CD20疗法时，或者如果在长期的利妥昔单抗疗法后给予基于CD20的放射免疫疗法(radio immunotherapy, RIT),该免疫表型漂移会引起0)20疗法的作用减弱。很多接受了针对CD20的疗法的患者最终将会出现复发(Buchegger等人，2006 ；Gordon等人，2004)。因此，对于一种在NHL患者体内以除⑶20外的另一种抗原为目标的放射免疫疗法(RIT)存在。在RIT的早期开发过程中，对⑶37和⑶20两种抗原作为目标进行了评估(Press等人，2001)。由此得出结论，以⑶20为目标的RIT更为适合，并且因此放弃了针对⑶37的RIT的开发。因而，在所属领域中已知多种单克隆抗体适用于针对淋巴瘤的RIT中，但以CD20为目标的放射免疫偶联物(radioimmunoconjugate，RIC)优于以CD37为目标的RIC(Press 等人,2001)。近年来，0)37已引起了一些新的关注(Heider等人，2009 ;Grosmaire, 2007),它主要是作为使用嵌合或人源化抗体构建体的免疫疗法的目标。这些研究提出，不要使用常规的鼠类IgG单克隆抗体，因为这些鼠类抗体会诱导患者体内产生人类抗小鼠的抗体(HAMA)，这可能会引起不适，并且降低免疫疗法的功效。在RIT中，常规的鼠类单克隆抗体仍被认为是值得关注的，因为所用蛋白质剂量总体而言较低，而且无需如同免疫疗法同样程度地重复进行治疗。鼠类IgG的清除总体而言也比鼠类IgG的人源化或嵌合型式略快，这一点至少在某些背景下从RIT的全身辐射暴露来讲可能更恰当。应注意的是，Bexxar和Zevalin两者都是基于鼠类抗体。本专利技术提供抗CD37的鼠类抗体HHl作为放射性同位素的载体。产生该鼠类抗CD37抗体HHl的首个杂交瘤克隆体是在1980年代开发出来的(Smeland等人，1985)，并且数年来，该HHl抗体一直在进行销售，在体外用于免疫组织化学技术中。对于HHl在放射免疫疗法中的生物分布以及细胞的细胞毒性，先前未作评估。因此，当前的研究是着手对HHl在放射免疫疗法中的适用性进行评估。先前利用抗CD37的RIC的临床和临床前研究使用了氯胺T/Iodogen法用131I直接对多个酪氨酸残基进行放射性标记，相比之下，HHl是使用金属放射性核素代替卤素，通过螯合剂进行放射性标记。使用一种已通过螯合剂-连接子进行标记的金属放射性核素可为有利的，因为标记有131I的抗体的使用会使得甲状腺暴露于由RIC释放的不同量的碘。在先前一项旨在评估HHl是否适于制备放射免疫偶联物的研究中，曾将CHX-A-DTPA与HHl偶联，并且用2°5，2°6Bi标记该偶联物，来达到建立体外模型的目的(Henriksen 等人,1997)。对铋与HHl或与抗生蛋白链菌素(streptavidin)的偶联物在细胞系Raji中的摄取情况进行了比较。在铋与抗生蛋白链菌素的偶联物的情形中，细胞曾用生物素化的HHl预先饱和。已发现，当用212Bi或213Bi进行标记时，确保功能性RIC所需的螯合剂数目是一个限制性因素。因此，提出了使用生物素化的HHl来代替基于HHl的RIC。一旦结合于细胞，该生物素化的HHl因而就可以作为经过放射性标记的抗生蛋白链菌素的目标。因此，该项研究提出，由于用发射a -粒子的放射性核素标记的HHl在认为HHl可耐受的螯合剂浓度下的比活性不足以保持足够的结合能力，故该HHl不太有用。 该论文还指出，与a-发射体相比较，￠-发射体将更不适合构建功能性RIC(Henriksen等人，1997),因为其作者指出，由于交叉放射(cross-fire)对于获得足够的效应至关重要，故利用3-发射体的靶向性放射疗法弥散性疾病较差。因此，上文列举的研究提出，在放射免疫疗法中不要使用直接螯合的HH1，而且在基于P -发射体的RIC中也不要使用HHl。专利技术概述本专利技术涉及一种结合人类⑶37的放射免疫偶联物，包含鼠类单克隆抗体HH1、一个连接子以及一种放射性核素，该放射性核素选自由以下各项组成的组，即211At、213Bi、212Bi、212Pb、225Ac、227Th、9°Y、186Re、188Re、199Au, 194Ir, 166Ho, 159Gd, 153Sm, 149Pm, 142Pr, 111Ag, 109Pd,77As、67Cu、47Sc 以及 177Lu。在本专利技术的一个实施方案中，该连接子是一种螯合性连接子，并且该放射性核素是 177Lu。本专利技术的一个方面涉及一种药物组合物，包含一种本专利技术的放射免疫偶联物和一种药学上可接受的载体。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术的药物组合物包含一种或多种另外的抗体或放射免疫偶联物。在本专利技术的另一个实施方案中，一种或多种另外的抗体或放射免疫偶联物以CD20为目标。本专利技术的又一个实施方案涉及一种本专利技术的药物组合物，用于对表达⑶37抗原的B细胞恶性细胞进行治疗。在本专利技术的一个实施方案中，该药物组合物是用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。本专利技术的一个方面涉及本专利技术的放射免疫偶联物的用途，用于治疗B细胞恶性肿瘤。本专利技术的一个实施方案涉及本专利技术的放射免疫偶联物的使用，该放射免疫偶联物是组合或连同另一种疗法一起给予的。在本专利技术的一个实施方案中，该疗法选自预治疗、化学疗法、单克隆抗体疗法、手术、放射疗法和/或光动力疗法。在本专利技术的另一个实施方案中，该疗法包含先使用抗CD20和/或抗CD37的单克隆抗体进行预治疗，然后用本专利技术的放射免疫偶联物进行治疗。本专利技术的一个方面涉及一种用于对选自非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的一种B细胞恶性肿瘤进行治疗的方法，包括给予有效量的一种本专利技术的药物组合物。本专利技术另一方面涉及一种用于制备本专利技术的放射免疫偶联物的试剂盒，包含两个或更多个小瓶，其中一个小瓶含有一种偶联物，该偶联物包含与一种鼠类单克隆抗体HHl连接的一种螯合剂；并且一个第二小瓶含有一种放射性核素。本专利技术的一个实施方案涉及一种本专利技术的试剂盒，其中这些小瓶中一个或数个的 内含物是经过冻干的或呈一种溶液的形式。在本专利技术的另一个实施方案中，该放射免疫偶联物是通过对该两个小瓶的内含物进行混合而产生。附图简要说明图I在Raji、Rael以及Daudi 细胞与 111In-HHU111In-利妥昔单抗、125I-HHl 以及 125I-利妥昔单抗一起培养时在洗涤后立即本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伊·H·拉森，约斯泰因·达勒，奥伊温德·S·布吕兰，
申请(专利权)人：诺帝克纳诺维科特公司，
类型：发明
国别省市：