【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及盐酸缬更昔洛韦的一种制备和纯化的新方法。
技术介绍
巨细胞病毒(CMV)属于疱疹 类病毒，其在正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当免疫功能受损(如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等)时，该病毒就会弓I起视网膜炎等一系列临床表现。在ADIS患者中，CMV引起的最常见病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。而更昔洛韦(CAS :82410-32-0)是目前临床上抗CMV感染的最有效药物之一，但由于其口服生物利用度差，仅为6% 9%，因此只能用于注射给药。而巨细胞病毒引起的感染在诱导治疗后常常需要长时间的维持治疗，如果通过注射更昔洛韦来维持治疗，将会给患者带来极大的痛苦。
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 (1)将更昔洛韦、8 10重量倍的N，N-二甲基甲酰胺、I. 5 2. 5重量倍的三乙胺和0.5% 1%重量倍的4-二甲氨基吡啶混合在一起，搅拌均匀，于30 60°C再加入相当于更昔洛韦的2. 7 3. 0重量倍的三苯甲基氯和8 10重量倍的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，加毕，保温30 60°C搅拌反应10 20小时； (2)反应完后，降温至约10°C搅拌30分钟，过滤，用相当于所得固体I 2重量倍的N，N-二甲基甲酰胺淋洗固体，合并滤液，缓慢加入水，加入量相当于滤液重量的I I. I倍，于室温搅拌2小时，过滤，得到的固体依次用其2 3重量倍的水和2 3重量倍的乙酸乙酯搅洗，干燥，得类白色固体，即N，O- 二三苯甲基更昔洛韦，备用； (3)将相当于步骤⑷中所加固体的0.3 0. 4重量倍的N-Boc-L-缬氨酸、I. 2 1.5重量倍的N，N- 二甲基甲酰胺和0. 18 0. 20重量倍的三乙胺混合，于-20 0°C滴加 0.16 0. 19重量倍的氯甲酸乙酯，加毕，保温-20 0°C反应10分钟； (4)将步骤(2)中所得固体混于其4 6重量倍的N，N-二甲基甲酰胺中，于-15 (TC加至步骤(3)所得的反应液中，加毕，保温-15 0°C反应0. 5 3小时； (5)自然升至室温搅拌反应10 20小时，薄层色谱监控反应进展； (6)反应完毕，降温于(TC以下加入浓度为15%的NaHCO3溶液，NaHCO3溶液的用量相当于步骤⑷中所用N，N- 二甲基甲酰胺重量的0. 3 0. 6倍，于0 5°C搅拌15分钟后，再将反应液加至水中，水的用量相当于步骤(4)中所用N，N-二甲基甲酰胺重量的3 6倍，于室温搅拌2小时； (7)过滤，固体依次用相当于其2 3重量倍的水搅洗两次，再用相当于所得固体I 2重量倍的正己烷搅洗一次，干燥，得白色固体； (8)将步骤(7)制得的白色固体溶于相当于其3 5重量倍的二氯甲烷中，于10 30°C滴加相当于上述白色固体的3 5重量倍的三氟乙酸和2 3重量倍的二氯甲烷溶液，加毕，保温10 30°C反应，薄层色谱监控反应进展； (9)反应完毕，将反应液加至相当于其5 8重量倍的甲基叔丁基醚和正己烷重量比为I I的混合溶剂中，搅拌析晶30分钟后，过滤，固体用相当于反应液2 3重量倍的甲基叔丁基醚和正己烷重量比为I : I的混合溶剂洗涤，真空干燥，得白色固体； (10)将步骤(9)制得的白色固体加至相当于其40 60重量倍的丙酮中，搅拌溶解完全，冰水浴冷却至10°C以下，于5 10°C加入相当于固体0. 5 0. 8重量倍浓度为36%的浓盐酸，加毕，自然升至10 40°C搅拌反应3小时； (11)反应完毕，过滤，固体用相当于其10 15重量倍的丙酮洗涤； (12)将步骤(11)洗涤后的固体加入相当于其I I.5重量倍的水溶解，滤除少量不溶物，滤液搅拌下于20 40°C滴加相当于该固体10 15重量倍的异丙醇，加毕，保温20 40°C搅拌反应30分钟，过滤，用相当于上述固体2 3重量倍异丙醇搅洗，真空干燥，得白色固体，即纯的盐酸缬更昔洛韦。2.如权利要求I所述的盐酸缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 (I)在反应瓶中加入82重量份更昔洛韦、770重量份N，N- 二甲基甲酰胺、173重量份三乙胺和0. 8重量份4- 二甲氨基吡啶，搅拌均匀呈白色悬浮液，升温至约50°C，控温于45 50°C滴加238重量份三苯甲基氯和770重量份N，N- 二甲基甲酰胺溶液，加毕，保温45 50°C搅拌反应15小时； (2)反应完毕后，降温至10°C搅拌30分钟，过滤，150重量份N，N-二甲基甲酰胺淋洗固体，合并滤液，缓慢加入1750重量份水，加毕，于室温搅拌2小时后，过滤，所得固体依次用350重量份水和350重量份乙酸乙酯搅洗，干燥，得类白色固体，备用； (3)在反应瓶中加入28.21重量份N-Boc-L-缬氨酸、100重量份N，N-二甲基甲酰胺、14重量份三乙胺，搅拌均匀，降温至-20 -15°C ;控温于-15 -10°C滴加13重量份氯甲酸乙酯，加毕，保温-15 -10°C反应10分钟； (4)控温于-15 -10°C加入74重量份步骤⑵制得的固体和350重量份N，N-二甲基甲酰胺的溶液，加毕，于...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔德修，李重阳，李文忠，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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