一种光学纯他司美琼的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种他司美琼的合成方法，所述的合成方法为：将式I所示的消旋体反式‑[2‑(2,3‑二氢‑4‑苯并呋喃基)环丙基]甲胺、光学纯拆分剂溶于溶剂A中，在0～70℃下搅拌反应2～5小时，所得反应混合物经后处理得到式II所示的(1R，2R)‑[2‑(2,3‑二氢‑4‑苯并呋喃基)环丙基]甲胺；将其溶于溶剂B中，加入三乙胺，在氮气保护下加入丙酰氯，在25℃下搅拌反应1～2h,所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的光学纯他司美琼。本发明专利技术具有反应条件温和、操作简便、收率高、生产成本低、产品质量好的优点，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。

【技术实现步骤摘要】
(一)
本专利技术涉及一种光学纯抗失眠药物他司美琼的制备方法。(二)
技术介绍
本专利技术特别涉及具有显著疗效的抗失眠药物他司美琼的合成，他司美琼的结构式如下：盲人非-24小时睡眠觉醒障碍是一种慢性的昼夜节律(人体生物钟)疾病在盲人中引起睡眠时间问题。非-24发生在完全失眠的人群中，光线不进入他们的眼睛而他们不能使其人体生物钟与24小时阴暗周期同步。2014年1月31日FDA批准Vanda制药的Hetlioz(商品名)，即他司美琼(Tasimelteon)胶囊，褪黑激素(melatonin)MT1和MT2受体激动剂，用于治疗完全失明患者中非-24-小时睡眠觉醒障碍(“非-24”)。现有技术中他司美琼的合成方法一般采取光学纯的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺作为中间体进一步与丙酰氯反应合成他司美琼。(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺结构如下：美国专利申请US5856529以2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛为起始原料，与丙二酸缩合反应得到2,3-二氢苯并呋喃-4-丙烯酸，再与(-)-2,10-樟脑磺酰胺结合并以醋酸钯为催化剂进行环丙烷化，利用樟脑磺酸的不对称诱导构建手性环丙烷，经官能团转化得到(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺，最后与丙酰氯反应得到光学纯他司美琼。美国专利申请US123389采用2,3-二乙二醇苯酚为起始原料，先得到重要中间体4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃，而后在手性铑催化剂的作用下与重氮乙酸乙酯发生不对称环丙烷化得到光学纯的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酸乙酯，再经氨解、还原得到(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺，最终得到光学纯他司美琼。中国专利申请CN102675268A则是以(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酸为原料，直接经过氯化，氨解，还原的官能团异构法制备获得(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺，合成光学纯他司美琼。上述方法的目的在于通过得到(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺作为中间体，进一步合成光学纯的他司美琼。但是，其合成方法存在原料危险性高，反应条件苛刻，催化剂昂贵，立体选择性不高等缺点，难以实现工业放大。针对现有技术存在的问题，本专利技术提出了一种改进的方法得到(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺，再制备光学纯他司美琼。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种光学纯他司美琼的制备方法，并且工艺简单，产品纯度高。本专利技术采用的技术方案如下：一种光学纯他司美琼的制备方法，所述的方法按如下步骤进行：(1)将式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺、光学纯拆分剂溶于溶剂A中，在0～70℃下搅拌反应2～5小时，所得反应混合物经后处理得到式II所示的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺；所述式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺与光学纯拆分剂的物质的量之比为1～3:1；所述的光学纯拆分剂为D-10-樟脑磺酸、D-扁桃酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-酒石酸、D-苯甘氨酸、D-苯丙氨酸或D-二对甲基苯甲酰酒石酸；(2)将步骤(1)所得式II所示的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺溶于溶剂B中，加入三乙胺，在氮气保护下加入丙酰氯，在25℃下搅拌反应1～2h,所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的光学纯他司美琼；所述式II所示的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺、三乙胺及丙酰氯的物质的量之比为1：1.6～1.9：1.3～1.6。本专利技术所述制备方法中所述光学纯拆分剂可直接拆分消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺制备(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺固体盐。进一步，优选所述的光学纯拆分剂为D-樟脑磺酸。再进一步，优选所述的光学纯拆分剂和消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺的物质的量之比为1：2。进一步，所述的步骤(1)中所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或四氢呋喃；更进一步，优选为甲醇、乙醇。再进一步，所述的步骤(1)中溶剂A的体积用量以式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺质量计为15～100mL/g；更进一步，优选为30～50mL/g。再进一步，本专利技术所述的步骤(1)反应混合物的后处理方法为：反应完全后，将反应混合物抽滤得到固体盐，将所述的固体盐溶于水中，加入无机碱，调节pH至10～12，通常以无机碱的水溶液调节pH，之后搅拌溶清。再加入乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后干燥即得所述的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾。更进一步，推荐所述的步骤(1)中反应混合物的后处理方法为：反应完全后，将反应混合物先用水、甲醇、丙酮的混合溶剂重结晶，抽滤得到(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺固体盐；所述的混合溶剂为水：甲醇：丙酮＝1～5：0.5～5：50～100；再进一步，优选所述的混合溶剂为水：甲醇：丙酮＝1～3：0.5～2：50～70。进一步，优选所述的步骤(2)中反应温度为25～40℃。进一步，所述的步骤(2)中所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。再进一步，所述的步骤(2)中所述溶剂B的体积用量以式II所示的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺的质量计为20～35mL/g。本专利技术推荐所述的步骤(2)反应液的后处理方法为：将所得反应液加入1～2mol/L稀盐酸调节pH＝5～6，经水洗、饱和碳酸氢钠溶液进行酸洗、再水洗，所得溶液蒸除溶剂即得所述的光学纯他司美琼。具体的，本专利技术推荐所述的方法按如下步骤进行：(1)将式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺、光学纯拆分剂溶于溶剂A中，在25～40℃下搅拌反应2～5小时，反应完全后，将反应混合物抽滤得到固体盐，用体积比1～5：0.5～5：50～100的水/甲醇/丙酮的混合溶剂重结晶,将重结晶得到的固体盐溶于水中加入无机碱溶液，调节pH至10～12，搅拌溶清。再加入乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后干燥即得式II所示的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺；所述的光学纯拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸；所述式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺与光学纯拆分剂的物质的量之比为1～3：1；所述的溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或四氢呋喃；所述的溶剂A的体积用量以式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺质量计为15～100mL/g；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾；(2)将步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学纯他司美琼的制备方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：(1)将式I所示的消旋体反式‑[2‑(2,3‑二氢‑4‑苯并呋喃基)环丙基]甲胺、光学纯拆分剂溶于溶剂A中，在0～70℃下搅拌反应2～5小时，所得反应混合物经后处理得到式II所示的(1R，2R)‑[2‑(2,3‑二氢‑4‑苯并呋喃基)环丙基]甲胺；所述式I所示的消旋体反式‑[2‑(2,3‑二氢‑4‑苯并呋喃基)环丙基]甲胺与光学纯拆分剂的物质的量之比为1～3：1；所述的光学纯拆分剂为D‑10‑樟脑磺酸、D‑扁桃酸、D‑二苯甲酰酒石酸、D‑酒石酸、D‑苯甘氨酸、D‑苯丙氨酸或D‑二对甲基苯甲酰酒石酸；(2)将步骤(1)所得式II所示的(1R，2R)‑[2‑(2,3‑二氢‑4‑苯并呋喃基)环丙基]甲胺溶于溶剂B中，加入三乙胺，在氮气保护下加入丙酰氯，在25℃下搅拌反应1～2h,所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的光学纯他司美琼；所述式II所示的(1R，2R)‑[2‑(2,3‑二氢‑4‑苯并呋喃基)环丙基]甲胺、三乙胺及丙酰氯的物质的量之比为1：1.6～1.9：1.3～1.6。

【技术特征摘要】
1.一种光学纯他司美琼的制备方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：(1)将式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺、光学纯拆分剂溶于溶剂A中，在0～70℃下搅拌反应2～5小时，所得反应混合物经后处理得到式II所示的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺；所述式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺与光学纯拆分剂的物质的量之比为1～3：1；所述的光学纯拆分剂为D-10-樟脑磺酸、D-扁桃酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-酒石酸、D-苯甘氨酸、D-苯丙氨酸或D-二对甲基苯甲酰酒石酸；(2)将步骤(1)所得式II所示的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺溶于溶剂B中，加入三乙胺，在氮气保护下加入丙酰氯，在25℃下搅拌反应1～2h,所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的光学纯他司美琼；所述式II所示的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺、三乙胺及丙酰氯的物质的量之比为1：1.6～1.9：1.3～1.6。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或四氢呋喃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中所述溶剂A的体积用量以式I所示的消旋体反式-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺质量计为15～100mL/g。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)反应混合物的后处理方法为：反应完全后，将反应混合物抽滤得到固体盐，将所述的固体盐溶于水中，加入无机碱调节PH至10～12，搅拌溶清。再加入乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后干燥即得所述的(1R，2R)-[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲胺。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中反应混合物的后处理方法为：反应完全后，将反应混合物先用体积比1～5：0.5～5：50～100的水/甲醇/丙酮的混合溶剂重结晶，再将重结晶抽滤得到固体盐。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，宓森阳，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33