制备和／或纯化棒酸或其药用盐或其酯的新方法技术

＊＊＊ （Ⅱ） 一种制备棒酸或其药用盐和酯的方法，其中式（Ⅱ）的胺用作中间体以形成棒酸盐，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］选自各种取代基原子和基团。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备棒酸(Ⅰ)及其药用盐及其酯的方法 棒酸通常是通过发酵能产生棒酸的微生物，例如各种属于不同的链霉菌属菌种(例如S.ClavuligerusNRRL3585，S.jumoninensisNRRL5741，S.KatsurahamanusIFO13716和Streptomycessp.P6621FERMP2804)的微生物制得的，参见JPKokai80-162993。所得的肉汤水溶液可进行传统的纯化和浓缩法，例如包括过滤和色谱纯化(例如按照GB1508977和JPKokai80-62993公开的方法)，然后用有机溶剂萃取该水溶液从而得到粗的棒酸溶于有机溶剂的溶液。GB1508977实质上公开了棒酸盐可通过以下方法获得把滤过的肉汤中的棒酸根阴离子吸附到阴离子交换树脂上，用电解液洗脱出，将所得溶液脱盐，再把脱过盐的溶液涂布到阴离子交换树脂上，用电解液色谱法洗脱，将所得溶液脱盐，然后除掉溶剂。采用该方法获得了可接受的产率的纯物质，但使用树脂柱涉及到显示的投资成本，对大规模生产操作起到了限制作用。因此，人们期望开发出另一种很少树脂利用步骤的可使用的方法。GB1543563公开了一种借助于沉淀棒酸锂制备棒酸盐的方法。GB1578739介绍了棒酸的各种胺盐作为药用化合物。EP0026044介绍了棒酸的叔丁胺盐在制备棒酸中作为有用的中间体的用途。该盐已披露于BE862211，但仅作为用于药物组合物的合适的成分。PT.94.908公开了棒酸的三-(低级烷基)胺盐和二甲基苯胺盐在棒酸的纯化方法中的用途，其中先形成棒酸的三乙胺盐，然后再转化成棒酸的甲硅烷基二酯。EP0887178A公开了一种纯化棒酸的方法，其中有机胺可用于形成在不纯的溶液中的棒酸的中间体胺盐。本专利技术提供了棒酸与式(Ⅱ)胺形成的盐在制备棒酸或其药用盐和酯的方法中作为中间体的用途，其中 R1，R2和R3按照以下方案选择(1)R1是任意取代的以下通式的环基其中m是零或整数1-5，R是任意取代的含3-8个环碳原子的脂族烃环系，R4是氢或烷基、被氨基或羟基取代的烷基或被取代的氨基取代的烷基，或与通式即以上R1相同的基团;R2和R3可选自R1选择过的同样基团，或选自氢、烷基、链烯基、被氨基或羟基取代的烷基或链烯基，或被取代的氨基取代的烷基或链烯基;但不能是环己胺;或(2)R1、R2和R3每一个可相同或不同且分别选择自氢、烷基、链烯基、被氨基或羟基或烷氧基取代的烷基或链烯基，或被取代的氨基取代的烷基或链烯基，但不能是叔丁胺、仲丁胺、N，N-二甲基乙胺、1，2-二甲基丙胺、新戊胺和2-氨基-3，3-二甲基丁烷;条件是如果胺(Ⅱ)是三甲胺或三乙胺，则棒酸与胺(Ⅱ)的盐的形成方法是使棒酸或其不稳定衍生物在一有机溶剂的溶液中与胺(Ⅱ)或其不稳定衍生物反应，然后将该盐作为单独相或在单独相中从有机溶剂中分离出;或者(3)R1是以下通式的任意取代的芳基 其中R4是氢或一个或多个取代基，m是零或整数1-5，且R2和R3分别选自氢、烷基、被氨基或羟基取代的烷基或被取代的氨基取代的烷基或与R1相同的通式的基团，条件是如果R4是氢且m是零，则R2和R3不能同时是甲基，但不能是苄基叔丁胺;或(4)R1和R2以及任意选择的R3与所示氮原子一起为包括氮原子为环原子且任意选择地包括一个或多个另外的环杂原子的任意取代的杂环系的残基，且如果R3不为环系的一部分，则它分别选自氢、烷基、被氨基或羟基取代的烷基或被取代的氨基取代的烷基;但不能是哌啶;或(5)R1是以下通式的基团 其中R4和R5分别是氢、烷基、被氨基取代的烷基或被取代的氨基取代的烷基，且R2和R3分别选自氢、烷基、被氨基或羟基取代的烷基或被取代的氨基取代的烷基，且m是零或整数1-5;或(6)R1和R2之中的一个或两个为氢且R3代表氨基酸残基，其中氨基酸的羧基可以被酯化或呈酰胺形式。文中所指的烷基或取代的烷基除非另外注明，在烷基部分中宜含有1-6个碳原子。氨基上合适的取代基包括烷基。在以上方案(1)中，胺(Ⅱ)最好不为其中R1是环烷基且m是零以及R2和R3均选自环烷基或选自氢或CnH2n+1(其中n为1-7)这样的胺。在以上方案(1)中，环基R最好是不饱和的，而以m是零为宜。R基可以是单环或多环的，且各环宜含有5，6或7个环碳原子，包括稠合或桥接环系中的环与环之间共有的原子在内。环基R最好是未取代的。胺(Ⅱ)宜包括两个或多个环基R1或稠合的环系R1或取代的环系R，例如带有一个或多个烷基取代基(如甲基)。R2和R3最好不为氢，例如一个或两个可以是烷基或取代的烷基。这类胺的例子有环戊胺、环庚胺、N，N-二甲基环己胺、二环己胺、金刚烷基胺、N，N-二乙基环己胺、N-异丙基环己胺、N-甲基环己胺、环丙胺、环丁胺、降冰片烷基胺和二氢枞胺。在以上方案(2)中，胺(Ⅱ)最好不为其中R1是氢或CnH2n+1(其中n为1-7)且R2和R3也均选自氢或CnH2n+1(其中n是1-7)这样的胺。在以上方案(2)中，R1最好是以下通式的烷基或取代的烷基 其中R4，R5和R6分别代表C1-10烷基，或被氨基或羟基取代的烷基或被取代的氨基取代的烷基。R4，R5和R6最好全部是烷基，而以R4，R5或R6之中的两个是甲基为宜。这类胺的例子包括叔辛胺(即2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷)和叔戊胺。另外，R4，R5和R6之中的两个也可以是烷基，而一个可以是被羟基取代的烷基。这样的胺的例子包括1-羟基-2-甲基-2-丙胺。在以上方案(2)中，R1也可以宜为C1-20烷基，例如C8-20烷基，C1-20链烯基，C1-20羟烷基，或C1-20氨基烷基。这类胺的例子有三正丙胺、三正辛胺、三正丁胺、二甲胺、异丙胺、二正己胺、二正丁胺、二乙胺、2-氨基乙醇、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、乙醇胺、正丁胺、正己胺、正十八胺、N-乙基乙醇胺、1-羟基乙胺、二乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、1，6-二氨基己烷、三乙醇胺、二异丁胺、二异丙胺、2-甲氧基乙胺、羟胺、氨水、甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、正庚胺、正辛胺、正壬胺、正癸胺、正十一胺、正十二胺、正丙-2-基胺、正丁-2-基胺、正戊-2-基胺、正己-2-基胺、正庚-2-基胺、正辛-2-基胺、正壬-2-基胺、正癸-2-基胺、正十一-2-基胺、正十二-2-基胺、正己-3-基胺、正庚-3-基胺、正辛-3-基胺、正壬-3-基胺、正癸-3-基胺、正十一-3-基胺、正十二-3-基胺、正辛-4-基胺、正壬-4-基胺、正癸-4-基胺、正十一-4-基胺、正十二-4-基胺、正壬-5-基胺、正十一-5-基胺、正十二-5-基胺和正十八胺。在以上方案(3)中，胺(Ⅱ)最好不为其中R2和R3选自氢或CnH2n+1(其中n是1-7)或苄基或取代的苄基这样的胺。在以上方案(3)中，合适的取代基R4包括C1-6烷基，例如甲基、苯基或任意取代的苯基、羧酸或磺酸基和这样的酸基的衍生物例如酯(如C1-6烷基酯)和酰胺;硝基，和卤素例如溴。最好，m为0，1或2，且R5是氢或甲基。最好，R2和R3是氢，或R2和R3之一是氢，另一个是与R1相同的通式的芳基。这类胺的例子有1-苯基乙胺、对甲苯胺、对氨基苯甲酸、对溴苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备和／或纯化棒酸或其药用盐的方法，该方法包括：ｉ）使不纯的棒酸或其碱金属盐在有机溶剂中与叔辛胺接触；ｉｉ）分离生成的棒酸叔辛胺盐；ｉｉｉ）将所生成的盐转化为棒酸或其药用盐或酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MA库克，RB威尔金斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]