本发明专利技术公开了一种盐酸伊立替康的纯化方法，该方法通过三种不同结晶体系进行结晶纯化，并采用低温干燥的方法纯化盐酸伊立替康，所纯化的产品中盐酸伊立替康纯度达９９．９％以上，总杂质含量不超过０．１％，且不含吸附水。本发明专利技术所述纯化方法条件可控，操作简单，使用的溶剂用量小，母液中的盐酸伊立替康可回收利用，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体涉及。
技术介绍
喜树碱是1966年Wall等人从洪桐科植物喜树的茎、皮中提取得到 的，它以DM拓朴异构酶-I为輩巴标抑制癌细胞DNA的合成而发挥抗肺瘤 作用。但由于其水溶性较差及难以预测的严重毒件，限制了其进一步 应用。由于分子生物学的进展及临床药理学研究的深入，激发了设计 高效、水溶性好的喜树碱类似物的高潮，盐酸伊立替康就是这些研究 成果中的一个。盐酸伊立替康由日本研制开发，1987年开始临床试验，大规模III 期临床试验表明，它是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶 耐药病例仍然有效。1994年该药首先在日本上市，1995年在法国获准 上市。日前，该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全J求100多个 国家上市，它是美国FDA 40多年来继氟尿嘧啶(5-FU)以后首次批准 用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。盐酸伊立替康是一种毒性较小的水溶性半合成喜树碱衍生物类拓 朴异构酶-I抑制剂，为一前体药物，在体内进行脱酯化形成一个在体 外比母体化合物作用强100G倍的代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱 (SN-38)。盐酸伊立替康对实体瘤有较强的作用，与阿霉素、长春新 碱、顺铂等有相似的作用。由于本药作用于拓朴异构酶-I ，因而与作 用于朴异构酶_ II的抗癌新药无交叉耐药性，甚至合用可产生协同作用。其适应症为小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌及卵巢癌、结直肠癌 等，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌亦有疗效。国外报道的盐酸伊立替康粗品纯化方法主要为柱层析，由于盐酸伊 立替康的吸附性强，柱层析洗脱困难，需要大量的溶剂和较长时间的 洗脱，导致生产周期长，工作量大，不利于工业化生产。而国内报道的盐酸伊立替康结晶纯化方法有一次结晶法，即从伊立 替康碱基成盐后得到的粗品经过一次结晶纯化，其纯度、产品溶液的 澄清度、透光率等技术指标难以达到要求。目前较常用的盐酸^f尹立替 康三水物结晶方法，即先将盐酸伊立替康混悬于一种或两种以上混合 溶剂，干燥后，再通过从空气中吸附水分得到盐酸伊立替康三水物， 这种方式并不能完全保证吸附的水分完全转化为真正的结晶水，盐酸 伊立替康三水物产品中仍有吸附水存在，因此性质不稳定，易于发生 化学变化>^人而缩短保质期。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有盐酸伊立替康纯化方法纯化的盐酸伊立 替康三水物中仍存在吸附水的缺陷，提供一种新的盐酸伊立替康纯化 方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案 ，包含以下步骤(1) 将盐酸伊立替康粗品溶解于醇中，冷却至0°C~15°C,加入 醚搅拌均匀，在0。C 1(TC静置结晶8 48小时，抽滤后收集滤饼并真 空干燥；(2) 将步骤(1)所得干燥品溶解于醇中，加入酯和乙腈，混匀 后调pH值为2，在0。C 10。C条件下静置结晶8~48小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；(3)将步骤(2)所得的干燥品溶解于水与有机溶剂的混合溶液中，在0。C-10。C条件下静置结晶12~48小时，抽滤后收集滤饼，在 温度10°C ~45°C、真空度大于0. 08MPa的条件下干燥24 ~ 32小时，即 得到盐酸伊立替康。本本专利技术所述纯化方法根据盐酸伊立替康中不同杂质在不同溶剂 中溶解度的不同，通过三种不同结晶体系进行结晶，分别将其除去， 并采用低温干燥的方法，从而获得高纯度的盐酸伊立替康三水合物。优选地，步骤(1)所述醇为Cl-C4醇，如曱醇、异丙醇、异丁 醇等。更优选地，盐酸伊立替康粗品与所述醇的质量体积比以g/ml计 为1 : 2 ~ 5。优选地，步骤(1)所述醚类为乙醚、石油醚或异丙基醚。更优选 地，盐酸伊立替康粗品与所述醚的质量体积比以g/ml计为1 : 2 ~ 5。 优选地，步骤(2)所述醇为C1 C4醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等。优选地，步骤(2)所述酯为C2 C6的酯，如乙酸乙酯、曱酸甲 酯、丙酸丙酯等。更优选地，步骤(1)所得干燥品与步骤(2)所述醇、酯和乙腈的质量体积比以g/mi计分别为l : 2~20、 1:1~10、 1:1~10。优选地，步骤(2)用醇与盐酸体积比为1:1的混合溶液调节pH值。优选地，步骤(2)所得干燥品与步骤(3)所述混和溶剂的质量 体积比以g/ml计为1: 5~15。更优选地，步骤(3)所述有才几溶剂为 丙酮、乙腈或四氬p夫喃。优选地，步骤(3)所述有机溶剂与水的体积比为3: 1。优选地，步骤(3)减压干燥的温度为15°C ~25°C。 优选地，所述结晶温度为2 °C ~ 8 °C 。对本专利技术所述纯化方法获得的盐酸伊立替康进行HPLC分析，盐酸 伊立替康纯度达99. 9%以上，总杂质含量不超过0.1%,其中已知杂质 喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱和7-乙基喜树碱均未检出。对本专利技术所述纯化方法获得的盐酸伊立替康进行热分析，DSC结果 如图2所示，实施例1纯化的样品从室温到120。C间有一吸热峰，为结 晶水的失去所需要的热量，在25(TC到280。C间的吸热峰为熔化和分解 峰，开始熔化点为255°C。本专利技术所述纯化方法获得的盐酸伊立替康TGA结果如图3所示， 表明温度从室温到73. 7。C样品失重约7.1%，与分子式 C33H38N406. HC1. 3H20中结晶水的理论含量值7.9%相当，/人74。C到 250。C间几乎没有失重，250。C以后逐渐熔化并分解，至45(TC时完全分 解完。与现有技术相比，本专利技术所述纯化方法纯化条件可控、才喿作简单、 溶剂用量小，母液中的盐酸伊立替康可回收利用，获得的盐酸伊立替 康纯度高，为不含吸附水的盐酸伊立替康三水合物。附图说明图1示本专利技术所述方法纯化的产品的高效液相色谱图谱； 图2示本专利技术所述方法纯化的产品的DSC图谱； 图3示本专利技术所述方法纯化的产品的TGA图谱。具体实施例方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术的内容不限于所举的实施例。实施例1:将30克盐酸伊立替康粗品溶解于60ml甲醇中，冷却至(TC，加入 100ml乙醚，搅拌均匀后，在(TC静置结晶48小时，抽滤后收集滤饼， 真空干燥，得粗品27.4克；将干燥后的27. 4克粗品溶解于274ml甲醇中，加入137ml乙酸乙 酯和137ml乙腈，搅拌均匀，测定料液pH值，调节至pH-2。在(TC静 置结晶48小时，抽滤后收集滤饼，真空干燥，得粗品25. 2克；将干燥后的25.2克粗品溶解于252ml丙酮-水~3:1的混合溶液 中，搅拌溶解后，在0'C静置结晶48小时，抽滤后收集滤饼，将该滤 饼放置于真空干燥箱中进行减压干燥，真空度控制在-O. 085MPa、温度 控制在l(TC干燥32小时得到目标产物盐酸^f尹立替康三水合物26. 4克， 检测水分为8. 7%， GC检测丙酮为1082卯m， HPLC检测纯度为99. 95%。实施例2:将30克盐酸伊立替康粗品溶解于100ml异丙醇中，冷却至10°C， 加入150ml石油醚，搅拌均匀后，在l(TC静置结晶8小时，抽滤后收 集滤饼，真空干燥，得粗品27. 9克；将干燥后的27. 9克^f且品溶解于420ml乙醇中，加入279ml曱酸甲 酯和279ml乙腈，搅拌均匀，测定料液pH值，调节至p^2。在8。C静 置结本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸伊立替康的纯化方法，包含以下步骤： （１）将盐酸伊立替康粗品溶解于醇中，冷却至０℃～１５℃，加入醚搅拌均匀，在０℃～１０℃静置结晶８～４８小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥； （２）将步骤（１）所得干燥品溶解于醇中，加入酯和乙腈，混匀后调ｐＨ值为２，在０℃～１０℃条件下静置结晶８～４８小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥； （３）将步骤（２）所得的干燥品溶解于水与有机溶剂的混合溶液中，在０℃～１０℃条件下静置结晶１２～４８小时，抽滤后收集滤饼，在温度１０℃～４５℃、真空度大于０．０８ＭＰａ的条件下干燥２４～３２小时，即得到盐酸伊立替康。
【技术特征摘要】
1、一种盐酸伊立替康的纯化方法，包含以下步骤(1)将盐酸伊立替康粗品溶解于醇中，冷却至0℃～15℃，加入醚搅拌均匀，在0℃～10℃静置结晶8～48小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；(2)将步骤(1)所得干燥品溶解于醇中，加入酯和乙腈，混匀后调pH值为2，在0℃～10℃条件下静置结晶8～48小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；(3)将步骤(2)所得的干燥品溶解于水与有机溶剂的混合溶液中，在0℃～10℃条件下静置结晶12～48小时，抽滤后收集滤饼，在温度10℃～45℃、真空度大于0.08MPa的条件下干燥24～32小时，即得到盐酸伊立替康。2、 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述醇为 C1 C4醇，优选为曱醇、异丙醇或异丁醇。3、 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)盐酸伊立 替康粗品与所述醇的质量体积比以g/ml计为1 : 2 ~ 5。4、 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述醚类 为乙醚、石油醚或异丙基醚。5、 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)盐酸伊立 替康粗品与所述醚的质量体积比以g/ml计为1 : 2 ~ 5。6、 根据权利要求1所述的纯化...
【专利技术属性】
技术研发人员：李靖，应振培，陈波，
申请(专利权)人：重庆泰濠制药有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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