无定形盐酸缬更昔洛韦制造技术

本发明专利技术涉及一种无定形形式的盐酸缬更昔洛韦及其药物组合物。可通过喷雾干燥或共沸蒸馏反应物而直接制得无定形形式的产物。无定形形式的产物用于治疗病毒感染，例如单纯疱疹病毒和巨细胞病毒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种无定形形式的盐酸缬更昔洛韦及其制备方法。
技术介绍
2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基(propanyl)盐酸盐的L-缬氨酸(valinate)酯，通常称为通式I的盐酸缬更昔洛韦，是抗病毒化合物更昔洛韦的单-L-缬氨酰酯前体药物。 通式I美国专利第4355032号中揭示了更昔洛韦。更昔洛韦抑制人巨细胞病毒在体内和体外的复制，并且有效抵抗疱疹科的病毒，例如，抵抗单纯疱疹病毒和巨细胞病毒。更昔洛韦主要用作静脉输液，因为它口服给药时，吸收速率非常低。各种更昔洛韦的单酰基酯和二酰基酯揭示在J.Pharm.Sci.76(2)，第180-184页(1987)。该文章中也提及了这些酯的制备。但是，在此文章中没有讨论更昔洛韦的L-缬氨酰酯及其制备方法。欧洲专利第375329号中揭示了更昔洛韦的酯前体药物及其生理上可接受的盐，当口服途径给药时具有有利的生物利用率。但是，该专利没有揭示效用以及制备更昔洛韦单酯的方法。美国专利第5856481、5840890、6103901、5700936、5756736和6040446号中描述了更昔洛韦的单L-缬氨酰酯(缬更昔洛韦)的制备方法和药物组合物。该方法提供各种保护基团和一种方法学，以选择性地制备更昔洛韦的单L-缬氨酰酯。这些方法提供了晶体盐酸缬更昔洛韦。美国专利第6083953号中提供了制备晶体盐酸缬更昔洛韦的方法。专利技术概要已经揭示，许多药物的无定形形式与相应的晶体形式相比，表现出不同的溶解特性，在某些情况下表现出不同的生物利用率模式。对于一些治疗适应症来说，一种生物利用率模式可优于另一种。当在控制湿度的条件下储存时，无定形盐酸缬更昔洛韦是稳定的，并且可以配制成合适的剂型，而无需转化为晶体形式。这里提供了固体无定形盐酸缬更昔洛韦。可以制备出无定形盐酸缬更昔洛韦，同时没有可检测的晶体盐酸缬更氯化物(valganchloride hydrochloride)存在，是基于具有限度为0.5％的XRD测试。发现无定形形式比现有的晶体形式具有更好的稳定性特征。附图的简要说明附图说明图1是无定形形式的盐酸缬更昔洛韦的X射线粉末衍射(XRD)图谱。图2是晶体形式的盐酸缬更昔洛韦的X射线粉末衍射(XRD)图谱。图3是大部分无定形盐酸缬更昔洛韦与一些晶体形式的盐酸缬更昔洛韦混合的X射线粉末衍射(XRD)图谱。专利技术详述本专利技术一方面提供了一种无定形形式的通式I的盐酸缬更昔洛韦。 通式I另一方面，本专利技术提供了一种制备无定形形式的盐酸缬更昔洛韦的方法，所述方法包括a)使通式II的更昔洛韦转化为通式III的更昔洛韦的N-苄氧基羰基-L-缬氨酸酯，b)通过氢解作用，除去N-苄氧基羰基，c)使缬更昔洛韦转化为它的盐酸盐，d)浓缩盐酸盐溶液，以除去溶剂，以及e)从其反应物中分离无定形形式的盐酸缬更昔洛韦。 通式II 通式III 首先将通式II的更昔洛韦转化为通式III的更昔洛韦的N-苄氧基羰基-L-缬氨酸酯，如美国专利第5756736号中所描述的方法。然后通过在钯/碳催化剂存在下N-苄氧基羰基的氢解作用，对保护的通式III的更昔洛韦的单缬氨酸酯进行去保护。去保护反应在有机溶剂存在下进行，有机溶剂例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇等。反应可在氢气存在下、在加压瓶中、在约20-100℃的温度下进行。能生成氢气的化合物也可以在反应中使用，其中可以避免使用氢气。能够生成氢气的化合物的例子是蚁酸、甲酸钠、甲酸铵、乙酸钠和乙酸。当用蚁酸作为氢源时，反应可在约25-50℃的温度下进行。在反应完成后，过滤催化剂，滤液在真空下浓缩。剩余物在用盐酸处理后，溶解在有机溶剂中，除去有机溶剂得到无定形的盐酸缬更昔洛韦。例如，有机溶剂可选自低级烷醇、酯、醚、芳香烃、氯代烃、酮、乙腈、极性质子溶剂和极性非质子溶剂或它们的混合物。低级烷醇可选自C1-5直链或支链醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。酯可选自C1-6直链或支链酯，诸如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯。醚可选自C1-6直链或支链或C1-6环醚，诸如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和1，4-二烷。芳香烃可选自苯、甲苯和二甲苯、取代的甲苯和取代的二甲苯。氯代烃可选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二溴甲烷、二溴乙烷和四氯化碳。酮可选自C1-7直链或支链或环酮，选自丙酮、甲乙酮、二异丁酮和甲基异丁基酮。极性质子和极性非质子溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。可通过喷雾干燥技术除去盐酸缬更昔洛韦溶液中的溶剂。为了喷雾干燥的目的，使用小型喷雾干燥器(型号Buchi 190瑞士)，该仪器的运行原理是喷嘴以与流动平行的方向喷雾，即喷雾的产物与干燥气体在相同的方向流动。干燥气体可以是空气或惰性气体，诸如氮气、氩气或二氧化碳。在具体的实施方式中，使用氮气。或者，制得的盐酸缬更昔洛韦溶液可在真空下进行浓缩，以除去溶剂，从而得到无定形形式的盐酸缬更昔洛韦。然后可在真空下干燥如此得到的无定形产物。而另一方面，本专利技术提供了一种制备无定形盐酸缬更昔洛韦的方法，所述方法包括a)将晶体盐酸缬更昔洛韦溶解在水性溶剂中，所述水性溶剂例如水，可任选地含有合适的有机溶剂，b)从步骤a)中得到的溶液中除去溶剂，以及c)分离无定形盐酸缬更昔洛韦。通过美国专利第6083953号中所报导的方法制备晶体盐酸缬更昔洛韦。然后将晶体材料溶解在任选含有有机溶剂的水中。通过真空蒸馏或喷雾干燥技术从溶液中除去溶剂，生成无定形形式的盐酸缬更昔洛韦。用来溶解盐酸缬更昔洛韦的有机溶剂选自水混溶性有机溶剂，例如C1-4直链或支链低级烷醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；丙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合物。而另一方面，本专利技术提供了一种制备无定形盐酸缬更昔洛韦的方法，所述方法包括a)将晶体盐酸缬更昔洛韦溶解在水中，b)加入能与水形成共沸混合物的有机溶剂，c)从步骤b)的混合物中共沸除去水，d)用其它有机溶剂处理步骤c)中所得到的混合物，以及e)从其反应物中分离无定形盐酸缬更昔洛韦。通过美国专利第6083953号中所报导的方法制备晶体盐酸缬更昔洛韦。将晶体物质溶解在水中，然后向溶液中加入能与水形成共沸混合物的有机溶剂。然后将所得的反应物浓缩到用共沸方法完全除去水。能用共沸方法除去水的有机溶剂可选自，例如，乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、丙酮或它们的混合物。在基本上完全除去水后，也在真空下除去有机溶剂。用其它有机溶剂对所得的剩余物处理足够的时间，以使产物基本上沉淀，然后过滤出该沉淀产物，并在真空下干燥，得到无定形盐酸缬更昔洛韦。第二有机溶剂可选自，例如，丙酮、异丙醇、四氢呋喃、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、二乙醚和二异丙醚。另一方面，本专利技术提供了一种将无定形和晶体形式的盐酸缬更昔洛韦的混合物转化为基本上是无定形缬更昔洛韦的方法。可直接由反应混合物制得无定形盐酸缬更昔洛韦与一些晶体盐酸缬更昔洛韦的混合物。例如，制备可包含以样品总重量为基准计约5重量％至约20重量％的晶体盐酸缬更昔洛韦。用于沉淀的溶剂的特本文档来自技高网...

【技术保护点】
无定形盐酸缬更昔洛韦。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MK沙尔马，Y库马，CH坎杜拉伊，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]