【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药、化学领域，具体涉及LHRH拮抗剂衍生物、其制备方法及其在制备用于治疗性激素相关疾病或避孕的药物中的用途。
技术介绍
LHRH(促黄体生成素释放激素)是由下丘脑分泌的肽激素之一，它的主要作用是 促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素相关过程。LHRH由十个氨基酸残基组成，C-端含有酰胺结构。LHRH的一级结构如下p-Glu-HiS-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关疾病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。目前所发展的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，水溶性较差，在较高浓度易形成凝胶，不利于注射给药，限制了 LHRH拮抗剂在临床上的应用。与其它肽类药物相似，LHRH拮抗剂药物也很难通过口服吸收。据我们所知，目前上市的LHRH拮抗剂药物都是非口服途径给药。为了解决上述问题，尚需要研究新的LHRH拮抗剂，以有利于其在临床的应用。
技术实现思路
本专利技术用水溶性基团和水溶性维生素结构修饰LHRH拮抗剂，得到新型LHRH拮抗剂药物，其在保持原有活性的同时，具有低组胺释放活性，且水溶性增加，当提高给药浓度时，能进一步达...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐， R-D-Nal-D-Cpa-Aaa -Ser-Aaa -Aaa -Aaa -Aaa8-Pro -Aaa -B 式⑴ 其中，R 为 Ac、Cbm、Bio、Lip、Pan、Nic 或 R1 ；Aaa3 为 D-Phe 或 D-Pal ； Aaa5和Aaa6各自独立地为L或D型的以下化合物，Aph (Bio)，Aph (Lip)，Aph(Pan)，Aph(Nic)，Aph (Bio-AECbm)，Aph (Lip-AECbm)，Aph (Pan-AECbm)或 Aph (Nic-AECbm)； 或者Aaa5和Aaa6各自独立地为L或D型的以下化合物，Mop，Aph(Ac)，Aph(Cbm)，Aph(5F-Hor)，Phe(NAM)，Phe(NNM)，Phe(NOM)，Aph (Bet)，Aph(8-Qis)，Aph(2-Pyc)，Aph (Hor)，Aph(MorCbm)，Aph (Bet-AECbm)，Aph(DHE-Cbm)，Aph (HE-Cbm)，Aph (DCE-Cbm)，Aph(DAE-Cbm)，Aph(Gly-DAE-Ac)，Aph(Gly-DCE-Ac)，Aph (Gly-TAE-Ac)，Aph (Gly-TCE-Ac)，Aph (DAE)，Aph (DCE)，Aph (TAE)，Aph (TCE)，Aph(DHE)，Aph(HE)，Aph(DHE-Ac)，Aph(THE-Ac)，Aph (HE-Ac)，Aph [ (D 或 L-Gln)-F-]，Aph[(D 或 L-Asn)-F-]，Aph[(D 或 L-Glu) -F-]，Aph[(D或 L-Asp) -F-]，Aph [ (D 或 L-Gln-NH2) -F-]，Aph [ (D 或 L-Asn-NH2) -F-]或 Aph (R1)； R1为式(II)所示结构2.权利要求I的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，其中R 为 AC 或 Cbm ;B 为-NH2 ； Aaa5 为 L 或 D 型的以下化合物，Aph (Bio)，Aph (Lip)，Aph (Pan)，Mop，Aph (Bet)，Aph(Hor)，Aph (MorCbm)或 Aph (5F_Hor)；Aaa6 为 L 或 D 型的以下化合物，Aph (MorCbm)，Aph (Bet-AECbm)，Aph (Bet)，Aph (Nic)，Aph(Bio-AECbm)，Aph(Lip-AECbm)，Aph(Pan-AECbm)，Aph(Nic-AECbm)，Aph (DHE-Cbm)，Aph(HE-Cbm)，Aph (DCE-Cbm)或 Aph (DAE-Cbm)。3.权利要求I或2的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，其中所述化合物为 (1)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor)5-D-Aph (Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (2)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (MorCbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-AIa10-NH2 ； (3)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Bet-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ；(4)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (8-Qis-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pr09-D-Ala10-NH2； (5)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Bio-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (6)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Lip-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (7)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Pan-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (8)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Nic-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (9)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (DHE-Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (10)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (HE-Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (11)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (DCE-Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (12)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (DAE-Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (13)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (8-Qis) 6-Leu7-IIys8-Pro9-D-AIa10-NH2 ；(14)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor)5-D-Aph (2-Pyc-AECbm) 6-Leu7-IIys8-PIO9-D-Ala10-NH2 ；(15)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Bio) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2；(16)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Lip) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ；(17)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Pan) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (18)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Nic) 6-Leu7-IIys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ；(19)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Bet) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-nh2 ； (20)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (2-Pyc) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-AIa10-NH2 ； (21)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (MorCbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-AIa10-NH2 ； (22)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Bet-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ；(23)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (8-Qis-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-PrO9-D-Ala10-NH2 ； (24)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Bio-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (25)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Lip-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (26)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Pan-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (27)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (Nic-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9- D-Ala10-NH2 ； (28)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (DHE-Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (29)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (HE-Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-AIa10-NH2 ； (30)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (DCE-Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (31)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (DAE-Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (32)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (8-Qis) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10_NH2 ；(33)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (2-Pyc-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-PrO9-D-Ala10-NH2 ； (34)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor)5-D-Aph (Bio) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (35)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor)5-D-Aph (Lip) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (36)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor)5-D-Aph (Pan) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (ST)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor)5-D-Aph (Nic) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2 ； (38)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor)5-D-Aph (Bet) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2;(39)Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5_D_Aph (2-Pyc) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10_NH2 ；(40)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph (Cbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2;(41)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph (MorCbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10-NH2; (42)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mop5-D-Aph (Bet-AECbm) 6-Leu7-I Iys8-Pro9-D-Ala10_NH2 ；(43)Cbm-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘克良，周宁，吕玉健，周文霞，张永祥，程军平，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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