本发明专利技术公开了4-去二甲氨基四环素和/或其衍生物在制备治疗幽门螺旋杆菌感染性疾病及医疗器械消毒等药物中的用途。本发明专利技术还提供了一种治疗幽门螺旋杆菌感染所致疾病的药物，该药物可以采用片剂、胶囊、软膏、涂剂、气雾剂的剂型。4-去二甲氨基四环素和/或其衍生物不会产生抗药性，可利用该药物的抗幽门螺旋杆菌、抗炎、抗金属蛋白酶的功能减轻或治愈幽门螺旋杆菌感染性胃炎及幽门螺旋杆菌感染的其它疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4-去ニ甲氨基四环素衍生物在制备抗幽门螺旋杆菌药物方面的用途以及所得到的药物组合物；本专利技术还涉及4-去ニ甲氨基四环素衍生物在制备对医疗器械进行消毒的药物方面的用途。
技术介绍
四环素(Tetracyclines)是一类由细菌Streptomyces aureofaciens 产生的抗菌药，主要抗菌作用是通过抑制细菌的蛋白质合成。其抑菌作用机理是四环素分子进入细菌内结合到细菌核糖体的小亚基(即30S亚基)，直接影响了氨基酰-tRNA的反密码子与mRNA的密码子间的识别和配对，因而阻止细菌内的蛋白质合成，导致细菌停止生长繁殖。在人体内的免疫系统作用下，停止生长的细菌可被白细胞消灭，从而达到痊愈。四环素母核(四环结构)具有很强的脂溶性，是该类药物进入细菌细胞以及结合到菌细胞内革巴结构所必须。四环素母核上的各基团对抗菌作用具有不同的贡献，其中以4-ニ甲氨基(第四位的-N(CH3)2基团)的影响最大。过去的研究证明，除去4-ニ甲氨基的四环素分子(即4-去ニ甲氨基四环素)失去90%以上的抗细菌能力。由于4-ニ甲氨基具有的亲水性作用，从而使4-去ニ甲氨基四环素衍生物的脂溶性(或蔬水性)与四环素相比显著增加，同时也增加了它们的进入细胞的能力(參阅图I和表1-2)。例如，与四环素相比,4-去ニ甲氨基仙环素(4-dedimethylamino sancycline)在母核的第四位失去ニ甲氨基(亲水基团)和第六位失去羟基(亲水基团)和甲基，其脂溶性和进入细胞的能力均大大增加(參阅表2)，这是该药进入细胞发挥作用的重要特点。最近发现4-去ニ甲氨基四环素衍生物的抗真菌作用可能与它们的高脂溶性有夫，因为真菌细胞壁结构较一般的细菌的细胞膜(或夹膜)结构更复杂，例如，真菌的几丁质(Chitin)在真菌细胞壁功能中具有重要的作用，对药物进入真菌细胞的影响很大。研究还发现，4-去ニ甲氨基四环素衍生物能大量进入真菌细胞，其抗真菌作用很可能是通过结合并抑制细胞内的细胞器(如线粒体等)及某些酶的功能得以实现。4-去ニ甲氨基四环素衍生物还有ー个重要的生物学作用，即对金属蛋白酶(Metalloproteinase,MP)的抑制作用。该类衍生物对MP的抑制被广泛认为具有抗炎作用，因为在炎症中宿主细胞与病原体(如细菌)释放的金属蛋白酶(如胶原蛋白酶等)对炎症组织蛋白的降解作用是导致组织破坏和病原体扩散的重要因素。同时，某些金属蛋白酶也是ー些白介素(如肿瘤坏死因子TNF--Ci )生成和释放的关键因素。幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori, HP)首先由巴里·马歇尔(BarryJ. Marshall)和罗宾·沃伦(J. Robin Warren)于1982年发现，他们因此获得2005年的诺贝尔生理学或医学奖。HP是ー种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形，但在固体培养基上生长时，可出现杆状或圆球状。HP是微需氧菌，在大气或绝对厌氧环境下不能生长。幽门螺杆菌的医学意义在于，它的感染可造成慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，因此，1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构(WHO/IARC)将HP定为I类致癌病原体。HP是引起胃炎的最常见病原体。在正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护机制(胃酸、蛋白酶的分泌功能等)，能抵御经ロ而入的微生物侵袭。然而，HP却能够轻易突破胃壁的这种天然屏障，其原因主要有(I)使HP穿透粘液层在胃上皮细胞表面定居的因素；(2)对胃上皮细胞等起破坏作用的毒素因子；(3)各种炎症细胞及炎症介质；(4)免疫反应物质等。正是这些因素导致HP感染的基本病理变化，包括各种类型的急、慢性胃炎。HP感染还大大地增加了发生十二指肠和胃溃疡的危险性。据统计，约17% HP感染患者可能发生消化性溃疡病。同吋，临床上治疗HP感染可加速溃疡的愈合和降低溃疡的 复发率，只用抗HP药物治疗也能有效地治愈胃和十二指肠溃疡，表明HP感染已成为ー些消化道溃疡病的原因，这些发现也在动物实验中得到证明。最重要的是，HP被发现与胃癌的发生和发展有密切关系。根据目前对HP感染的大量研究结果，人们提出了关于HP致胃癌的几种可能机制，包括(I)HP的代谢产物直接转化胃粘膜细胞；(2)类似病毒致癌机制，HP的某些DNA片段直接整合到宿主细胞基因组，弓I起细胞转化；(3) HP引起细胞的炎症反应，造成基因毒性作用。流行病学研究表明，世界范围内约有50%以上的人口感染了 HP，其发病率在各个国家亦不同，甚至在同一国家的各个地区也不相同。在亚洲，中国内地、中国香港、越南、印度等国的少年感染HP机率分别为60%、50%、40%、70%。慢性胃炎患者的胃粘膜活检标本中HP的检出率可达80% 90%，而消化性溃疡患者更高，可达95%以上。胃癌是由于胃的局部上皮细胞发生异化，因此检出率高低报道不一。目前国内外常用的抗HP药物有胃复春片、羟氨苄青霉素、甲硝唑、克拉霉素、四环素、强カ霉素、呋喃唑酮、有机胶态铋剂、胃得乐、西皮氏粉和胃舒平等。但是，由于治疗HP感染的这些抗菌素已经被广泛应用，导致HP对这些药物产生耐药性问题，这是造成部分患者的HP感染不能根治的重要原因。因此，目前临床上迫切需要替换性的治疗药物。
技术实现思路
针对现有的抗HP技术不足，本专利技术的目的是提供一种有效和尚未引起HP产生耐药性的新型抗HP药物及其应用。本专利技术的目的通过以下的技术方案实现采用4-去ニ甲氨基四环素衍生物，其可以制备抗幽门螺旋杆菌的药物；其中，4-去ニ甲氨基四环素衍生物具有以下分子结构特征其在四环素母核中第4位的ニ甲氨基被除去，这些4-去ニ甲氨基四环素衍生物可经过化学合成方法进行人工合成而得，亦可经过半合成方法，将不同的四环素类化合物的第4位ニ甲氨基除去而成；或者通过公知的酶促或非酶促化学修饰方法得到。另外，4-去ニ甲氨基四环素衍生物的四环素母核的其它位置上的基团也可以通过化学修饰技术被不同的基团或原子取代。本专利技术的4-去ニ甲氨基四环素衍生物具有图I和表2所示的分子结构。优选地，本专利技术的4-去ニ甲氨基四环素衍生物可以为选自于如下一组物质中的一种或几种4-去ニ甲氨基四环素(4-dedimethylamino tetracycline)、4_去ニ甲氨基仙环素(4-dedimethylamino sancycline,或称4_去ニ甲氛基-6_去甲基-6_去轻基四环素)、4_ 去 ニ 甲氨基氯四环素(4-dedimethylamino chlorotetracycline)、4_ 去ニ甲氨基氧四环素(4-dedimethylamino oxytetracycline)、4_去ニ甲氨基多思环素(4-dedimethylamino doxycycline,或称4_去ニ甲氨基强カ霉素)、4_去ニ甲氨基小环素(4-dedimethylamino minocycline)等，以及这些4-去ニ甲氨基四环素衍生物的其它部位的化学修饰物，包括第2和9位的化学修饰物。本专利技术中，4-去ニ甲氨基四环素衍生物的其它部位的化学修饰物为选自于如下一组物质中的一种或几种2_甲基-4-去ニ甲氨基四环素(2-methyl-4_ded本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘誉，
申请(专利权)人：刘誉，
类型：发明
国别省市：
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