胍基取代的四环素衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ｉ）所示的胍基取代的四环素衍生物，其中：Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１１和Ｒ１２如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和／或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及胍基取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的用途。
技术介绍
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。 第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。 20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示 替加环素 因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下 本专利技术提供了通式(I)所示的化合物 其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5、R6、R6’和R8各自独立的为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基，磺酰胺基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，芳酰基，芳酰氧基，C1-6烷芳酰基，杂单环基或杂单环基C1-6烷基； R7为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰氨基或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂单环基，杂单环基C1-6烷基或前体药物部分； R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基胺基，C1-6烷氧基氨基，C1-6烷硫基氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，磺酸基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，酰氨基C1-6烷基，氨基C1-6烷基酰基，二(C1-6烷基)胺基酰基，乙亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成杂单环基， 所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、卤素、氨基C1-6烷基酰基、C1-6烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基， 所述C1-6烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基或C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或氨基C1-6烷基酰基， 所述氨基或C1-6烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或卤素， 所述的芳基，芳基C1-6烷基，C3-8环烷基，杂单环基，杂单环基C1-6烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、C1-4烷基酰基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基胺基C1-6烷基酰基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基酰基、氨基C1-6烷基酰基、氨基C1-6烷基酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。 优选为 其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢； R5、R6、R6’和R8各自独立的为氢，羟基或C1-6烷基； R7为氢，卤素或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基； R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基胺基，C1-4烷氧基氨基，C1-4烷硫基氨基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，磺酸基，C1-4烷基磺酰基，酰氨基C1-4烷基，氨基C1-4烷基酰基，二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基，乙亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基、C1-4烷基酰基，C1-4烷基胺基磺酰基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-8环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基， 所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、卤素、氨基C1-4烷基酰基、C1-4烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基， 所述C1-4烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基、C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基， 所述氨基或C1-4烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或卤素， 所述的芳基，芳基C1-4烷基，C3-8环烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２］’、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自为氢或前体药物部分；　　Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［６］’和Ｒ↑［８］各自独立的为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，Ｃ↓［１－６］烷基，卤代Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷硫基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基，二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，氨基Ｃ↓［１－６］烷基胺基酰基，乙亚磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰氨基，二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基酰基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基磺酰基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［３－８］环烷基，苯基，芳基Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［４－６］杂单环基，Ｃ↓［４－６］杂单环基Ｃ↓［１－４］烷基，桥环基或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［９］’与其相连的氮原子形成杂单环基，　　所述的Ｃ↓［１－６］烷基可被进一步取代，所述取代基选自：羟基、羧基、氨基、卤素、氨基Ｃ↓［１－６］烷基酰基、Ｃ↓［１－６］烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基，　　所述Ｃ↓［１－６］烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自：氨基或Ｃ↓［１－６］烷基胺基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基或氨基Ｃ↓［１－６］烷基酰基，　　所述氨基或Ｃ↓［１－６］烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自：羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基或卤素，　　所述的芳基，芳基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基，杂单环基，杂单环基Ｃ↓［１－６］烷基，桥环基或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［９］’与其相连的氮原子形成杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基胺基、Ｃ１－４烷基酰基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基、Ｃ↓［１－６］烷基胺基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基胺基磺酰基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基磺酰基、氨基磺酰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基酰氨基、Ｃ↓［１－６］烷基胺基Ｃ↓［１－６］烷基酰基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基Ｃ↓［１－６］烷基酰基、氨基...

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；R5、R6、R6’和R8各自独立的为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基，磺酰胺基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，芳酰基，芳酰氧基，C1-6烷芳酰基，杂单环基或杂单环基C1-6烷基；R7为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰氨基或-NR7’R7”；R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂单环基，杂单环基C1-6烷基或前体药物部分；R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基胺基，C1-6烷氧基氨基，C1-6烷硫基氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，磺酸基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，酰氨基C1-6烷基，氨基C1-6烷基酰基，二(C1-6烷基)胺基酰基，乙亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成杂单环基，所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、卤素、氨基C1-6烷基酰基、C1-6烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基，所述C1-6烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基或C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或氨基C1-6烷基酰基，所述氨基或C1-6烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或卤素，所述的芳基，芳基C1-6烷基，C3-8环烷基，杂单环基，杂单环基C1-6烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、C1-4烷基酰基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基胺基C1-6烷基酰基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基酰基、氨基C1-6烷基酰基、氨基C1-6烷基酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。2.如权利要求1所述的化合物其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢；R5、R6、R6’和R8各自独立的为氢，羟基或C1-6烷基；R7为氢，卤素或-NR7’R7”；R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基；R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基胺基，C1-4烷氧基氨基，C1-4烷硫基氨基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，磺酸基，C1-4烷基磺酰基，酰氨基C1-4烷基，氨基C1-4烷基酰基，二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基，乙亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基、C1-4烷基酰基，C1-4烷基胺基磺酰基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-8环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基，所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、卤素、氨基C1-4烷基酰基、C1-4烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基，所述C1-4烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基、C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基，所述氨基或C1-4烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或卤素，所述的芳基，芳基C1-4烷基，C3-8环烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基酰基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基胺基C1-4烷基酰基、二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基、氨基C1-4烷基酰基、氨基C1-4烷基酰基C1-4烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-4烷氧基。3.如权利要求2所述的化合物其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；R7为氢或-NR7’R7”；R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢或C1-4烷基；R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基胺基，C1-4烷氧基氨基，C1-4烷硫基氨基，C1-4烷基羰基，磺酸基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基酰基，C1-4烷基胺基磺酰基，酰氨基C1-4烷基，氨基C1-4烷基酰基，二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基，乙亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基、C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基，所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自氨基甲酰基、C1-4烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基，所述C1-4烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基所述氨基或C1-4烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或卤素，所述的芳基，芳基C1-4烷基，C3-6环烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-4烷基、羧基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基酰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧羰基、氨基磺酰基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基。4.如权利要求3所述的化合物其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；R7为氢或-NR7’R7”；R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基；R9和R9’各自独立的为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，酰氨基甲基，氨基甲酰基，甲氨基甲基，二甲氨基甲酰基，乙酰基，乙基氨基磺酰基，二甲氨基磺酰基，氨基磺酰甲基，甲基磺酰氨基，磺酸甲基，磺酸基，丙磺酰基，乙亚磺酰基，异丙羰基，二氟甲氨基，羧基甲氨基，羟基丙氨基，乙氧基氨基，甲硫基氨基，烯丙基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，嘧啶基，噁嗪基，二氧六环...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，张蕙，周岩，周广连，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]