具有氨基烷基脒的四环素化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ｉ）所示的具有氨基烷基脒的四环素化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：其中Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２和ｎ如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和／或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及具有氨基烷基脒的四环素化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。
技术介绍
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。 第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。 20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中，Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［２ｂ］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］分别独立的为：氢或前体药物部分；　　Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［６ｂ］和Ｒ↑［８］分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基胺基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基、羧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１表芳基，Ｈｅｔ↓［１］和Ｈｅｔ↓［２］分别代表杂环基，　　所述的Ａｒ、Ｈｅｔ↓［１］、Ｈｅｔ↓［２］、桥环基可以进一步被...

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立的为氢或前体药物部分；R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基；R7为氢、卤素、羟基、酰胺基或NR7aR7b；R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、Ar-C1-6烷基或Het1-C1-6烷基，其中Ar代表芳基，Het1代表杂环基；R9a、R9b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C2-6烯基胺基甲酰基、-Ar、Ar-C1-6烷基、Ar-酰基、Ar-酰氧基、Ar-磺酰基、Ar-C1-6烷基酰基、Ar-C1-6烷基胺基酰基、-Het1、Het1-C1-6烷基、桥环基或前体药物部分，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中，Ar代表芳基，Het1和Het2分别代表杂环基，所述的Ar、Het1、Het2、桥环基可以进一步被1～3个取代基取代，取代基分别独立的选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酸基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基羰基、磺酰胺基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基；n为1-3的整数。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立的为氢；R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢、羟基或C1-4烷基；R7为NR7aR7b；R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢或C1-4烷基；R9a、R9b分别独立的为氢、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、氯代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基C1-4烷基、氯代C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-4烷基、磺酰胺基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、C2-6烯基胺基甲酰基、苯基、苯基C1-4烷基、苯基酰基、苯基C1-4烷基胺基酰基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中，Het1、Het2分别代表4～6元饱和或者不饱和的杂单环基，所述的苯基、Het1、Het2可以进一步被1～3个取代基取代，取代基分别独立的选自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、磺酸基、C1-4烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基或氨基甲酰基；n为1-3的整数。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢；R4a、R4b分别独立的为甲基；R7为N(CH3)2；R9a为氢或C1-6烷基；R9b为氢、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成-Het2，其中Het1代表5～6元饱和或者不饱和的杂单环基，Het2代表4～6元饱和的杂单环基，所述的苯基、Het1、Het2可以进一步被1个取代基取代，取代基选自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或氨基磺酰基；n为1或2。4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢；R4a、R4b分别独立的为甲基；R7为N(CH3)2；R9a为氢或C1-6烷基；R9b为氢、C1-6烷基、苯基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金刚烷基，其中，Het1代表5～6元不饱和的杂单环基，所述的苯基、Het1可以进一步被1个取代基取代，取代基选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羧基甲基或氨基甲基；或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成Het2，其中Het2代表4～6元饱和的杂单环基，所述的Het2可以进一步被1个取代基取代，取代基选自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羧基甲基或氨基甲基；n为1。5.如权利要求4所述的化合物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，张蕙，周广连，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]