α-氨基脒聚合物及其用途制造技术

本申请描述了α-氨基脒聚合物和通过使一种或多种胺与一种或多种异氰化物和一种或多种醛反应来制备α-氨基脒聚合物的方法。还提供了从市售原料制备α-氨基脒聚合物的方法，其中市售原料为外消旋或立体化学纯的。α-氨基脒聚合物或其盐形式优选为生物可降解的和生物相容的，且可用于多种药物递送系统中，并也可用于其他目的，诸如，例如，包衣、添加剂、赋形剂、塑料和材料等。由于这些α-氨基脒聚合物的氨基部分的存在，它们特别适于递送多核苷酸。可制备含有本发明专利技术的α-氨基脒聚合物和多核苷酸的络合物、胶束、脂质体或颗粒。本发明专利技术的α-氨基脒聚合物也可用于制备用于药物递送的微粒。考虑到它们缓冲其环境pH的能力，它们在递送不稳定的药物中是特别有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本申请描述了α-氨基脒聚合物和通过使一种或多种胺与一种或多种异氰化物和一种或多种醛反应来制备α-氨基脒聚合物的方法。还提供了从市售原料制备α-氨基脒聚合物的方法，其中市售原料为外消旋或立体化学纯的。α-氨基脒聚合物或其盐形式优选为生物可降解的和生物相容的，且可用于多种药物递送系统中，并也可用于其他目的，诸如，例如，包衣、添加剂、赋形剂、塑料和材料等。由于这些α-氨基脒聚合物的氨基部分的存在，它们特别适于递送多核苷酸。可制备含有本专利技术的α-氨基脒聚合物和多核苷酸的络合物、胶束、脂质体或颗粒。本专利技术的α-氨基脒聚合物也可用于制备用于药物递送的微粒。考虑到它们缓冲其环境pH的能力，它们在递送不稳定的药物中是特别有用的。【专利说明】 相关申请 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2011年12月16日提交的美国临时专利申请 U. S. S. Ν. 61/576, 899的优先权，将其引入本申请作为参考。 政府支持 本专利技术是在美国政府的支持下，在美国国家卫生研究院（National Institute of Health)授权号NIH R01 EB000244下做出的。美国政府享有本专利技术的一定权利。
技术介绍
用核酸进行治疗介入是治疗人类疾病的有前景的策略。然而，将核酸安全并有效 地递送至细胞仍然是显著的障碍。已经彻底研究了基于病毒的递送并显示良好的功效，然 而关于毒性和免疫原性的顾虑限制了该途径的临床潜力。非病毒载体诸如阳离子聚合物目 前正作为有效的核酸递送试剂日渐受到关注，这是由于它们所显示的递送潜力。为了使得 这些合成性载体临床有效，它们必须满足几项标准：1)与核酸形成颗粒（如纳米颗粒），2) 间接递送（mediate delivery)至有关祀细胞中（转染），3)低毒性、低免疫原性和生物可 降解性。尽管已取得了很大进展，仍存在显著的挑战，因为迄今为止仍然没有FDA批准的利 用RNAi干扰（siRNA)的治疗或用于基因（DNA)疗法的治疗。增加可用聚合物的化学多样 性可能帮助开发新的安全和有效的物质，并增加临床成功的概率。 基因疗法尽管在实验室中是有前景的，但是其用于治疗疾病的潜力有待实现。将 遗传物质转化成治疗的最初尝试导致了临床试验中涉及的患者的癌症，并且在一些情况中 导致死亡。所述有害的结果不是归因于遗传物质，而是这些试验中利用的病毒递送系统。因 此，在开发具有病毒载体的递送效率却防止发生导致可观察到的副作用（如癌症）的诱变 的合成物质方面引起了人们强烈的兴趣。 合成物质或非病毒递送载体呈现为以独特方式发挥作用的多种形式。已显示聚合 物质诸如聚乙烯亚胺或聚（β_氨基酯）有效络合DNA用于递送至细胞。在这些类别的递 送试剂中的聚合物通常含有胺官能团，其用于静电结合至DNA而形成通过胞吞作用被细胞 吸收的纳米颗粒。一旦进入细胞，这些氨基用于缓冲内体并由于质子海绵机理引起离子流 入。所引起的细胞内小泡的爆裂导致了颗粒的有效负荷的释放，然后其自由的运动到表达 DNA的细胞核处。 尽管基于RNA的疗法的机理不同，但所述递送系统的目标是相同的。为了展示活 性RNA必须络合并经细胞内化。在许多情况中，聚合物质并不能有效地用于RNA递送。这 可能是由于待递送的治疗性RNA的化学结构的差异，所述治疗性RNA通常是在每个核糖环 上含有额外羟基部分的短的、线性碎片。这些差异使得适应于与短RNA链络合的供选非病 毒途径成为必需。已经用形成脂质体或捕获RNA的脂质体-核酸复合物（lipoplexes)或 形成纳米颗粒的物质实现了有前景的结果，所述物质通过细胞有效内化。 用于形成基于脂质的递送系统的物质通常由带正电的首基和疏水尾组成。带电 部分用于静电结合带负电的RNA，而疏水尾导致自组装至亲脂颗粒。所述阳离子脂质是有 前景的，但是仍然不能达到病毒载体实现的转染率。在这一领域取得了很少进展，部分是 由于这些脂质或聚合物分子的受限的结构多样性，这是获取这些结构所需的困难的合成操 作导致的。因此，为了推进非病毒颗粒递送系统，必要的是研究可导致能够络合RNA并使 物质穿梭于细胞膜的多样化分子的化学转化。迄今最成功的途径由Anderson及其同事促 成，他们使用直接的简单化学转化生成了脂质样阳离子物质和聚合物的库。参见，例如PCT 申请【专利技术者】A.J.维加斯, K.A.怀特海德, D.G.安德森, R.S.兰格, J.R.多金 申请人:麻省理工学院本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的聚合物：或其药用盐或异构体；其中：R1为连接基团，其包括以下的一个或多个的组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1‑20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1‑20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：‑O‑、‑S‑、‑OSi(R7R8)O‑、‑SiR7R8‑和‑NR10‑；R2为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1‑20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1‑20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1‑20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1‑20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1‑20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1‑20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；或R4和R5连接在一起形成环状结构；或R4和R1任选形成环状结构；或R5和R1任选形成环状结构；各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1‑20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1‑20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；E各自独立为氢或式R4或R5的基团；G为以及n为从1至100的整数，包括本数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJ维加斯，KA怀特海德，DG安德森，RS兰格，JR多金，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国;US