用于治疗幽门螺旋杆菌感染的组合物制造技术

本发明专利技术描述了一种用于治疗幽门螺旋杆菌感染的药物组合物，其包含聚山梨酯和选自克拉霉素、甲硝唑及其混合物的抗生素作为活性成分。本发明专利技术还涉及该组合物作为幽门螺旋杆菌根除治疗的抗感染试剂的应用，尤其是在与第二抗生素试剂以及与胃质子泵抑制剂，或解酸剂，或H2受体拮抗剂的联合疗法中，在用于消化性溃疡治疗的称为“三联疗法”的治疗方案中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗幽门螺旋杆菌感染的组合物。更具体说，本专利技术涉及包含已知的乳化和非离子型表面活性剂，即聚山梨酯，与已经用于幽门螺旋杆菌根除治疗的两种具体的抗生素的组合作为活性成分的抗生素组合物的抗感染药的应用。
技术介绍
已知，幽门螺旋杆菌是一种螺旋形革兰氏阴性微需氧微生物，可位于胃和十二指肠中，以一种非常特殊的方式使其自身适应胃粘膜不太友好的环境，从而常常不会表现出任何可检测的症状。实际上，据信超过80%感染幽门螺旋杆菌的个体是无症状的。全球超过一半的人在胃-十二指肠水平感染这种微生物。感染的传播途径尚不明确，虽然感染似乎通常是在儿童期获得的。胃部受到覆盖胃粘膜的一层厚粘液的保护从而免受由浓盐酸构成并富含消化酶的其自身胃液的影响，所述粘液内螺旋杆菌属可穿透并存活，由于该细菌产生的酶即脲酶的作用使其耐受可能接触到的酸。脲酶将胃中包含的大量脲转化为碳酸氢盐和铵。因此，在该菌落周围形成碱性环境，这种环境能够中和胃分泌的盐酸，从而保护幽门螺旋杆菌。幽门螺旋杆菌的另一种保护机制在于，在胃粘液中机体天然的免疫防御不能到达。免疫系统通过产生白细胞，杀伤细胞T淋巴细胞和其他防御因子对幽门螺旋杆菌感染起反应，但是这些因子不能到达感染部位，因为它们不能轻易地穿透粘液层，保留并在该部位累积，当它们死亡时留下其破坏性含量(由超氧自由基组成)。其他营养素到达该部位以帮助白细胞，该作用不过是为幽门螺旋杆菌进一步提供营养。结果，几天后形成胃炎，有时可进展一直到消化性溃疡。鉴于上述内容，据信对胃粘膜造成破坏的致病因子不是幽门螺旋杆菌本身，而是炎症以及后续对该微生物的免疫应答。从科学文献来看，似乎幽门螺旋杆菌感染是慢性胃炎的主要原因，并且是发展成消化性溃瘍的最相关因素(Warren JR, Marshall BJ, Unidentified curved bacilli ongastric epithelium in active chronic gastritis,Lancet 1983 ;1: 1273-5)。通过克隆胃，发现幽门螺旋杆菌诱导持续性炎症(慢性胃炎)，可能持续几年而不产生临床症状。然而，在10-20 %的病例中，也可导致形成胃或十二指肠溃疡。而且,幽门螺旋杆菌 还常常与胃癌(胃腺癌和非霍奇金胃淋巴瘤)有关(Moss SF,The carcinogenic effect of H.pylori on the gastric epithelial cell.J PhysiolPharmacol 1999 ；50:847_56)。通过广泛研究胃癌病例，发现幽门螺旋杆菌的存在导致胃癌风险提高6倍。因此，认为慢性胃炎可导致肠化生，肠化生又可变性形成恶性癌症。低级恶性淋巴瘤或MALToma似乎源于与粘膜有关的淋巴样组织的恶性变性。在这种情况下，追溯性活检研究提示，90 %的这些MALToma与幽门螺旋杆菌的存在有关。并非幽门螺旋杆菌的各种菌株都被赋予了相同的致病力:其染色体中插入“cag致病岛”(cagPAI)(与微生物的毒力相关的一组基因)的菌株表现出较高的致炎潜能。两方国家发现的大约50-70%的幽门螺旋杆菌菌株含有cag致病岛，与感染其基因组中不包含该插入物的菌株的患者相比，感染包含cag PAI的细菌的患者具有较强的胃部炎症反应和较高的发展成消化性溃疡或胃癌的风险。cag-阳性菌株能够在克隆的胃细胞中注入癌蛋白(由一种cag基因编码)，称为cagA,其可增加发展成瘤性损伤的风险(Censini S7LangeC, Xiang Z, Crabtree JE, Ghiara P, Borodovsky M 等，cag,a pathogenicity island ofHelicobacter pylori, encodes type I—specific and disease-associated virulencefactors.Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:14648-53)。一旦在消化性溃疡患者中诊断出幽门螺旋杆菌感染，正常程序包括药物根除该微生物，因而治愈溃疡。目前，首选的标准治疗方法称为“三联疗法”，包括给予:a)胃质子泵抑制剂；b)两种抗生素,选自:阿莫两林、克拉霉素、甲硝唑(metronidazole)或四环素。已知，胃质子泵是胃内壁细胞典型的代谢机制，允许它们分泌盐酸到胃液中。质子泵抑制剂是一组分子，其主要作用是长时间降低胃液的酸度(18-24小时)。它们通过抑制胃酶H+/K+-ATPase (质子泵)(即H+和K+离子交换的催化剂)而起效。这类活性成分最常用的是奥美拉唑，兰索拉唑和艾美拉唑，导致胃液酸度显著降低，因而用于治疗消化不良、胃-食管回流和消化性溃疡，实际上它们可以取代过去用于类似适应症的药物，即组胺H2受体拮抗剂或H2抗组胺剂，如雷尼替丁和两眯替丁。在幽门螺旋杆菌根除 治疗过程中，质子泵抑制剂用于缓解消化性溃疡的症状和促进抗生素的作用，而合适的根除作用是由后者提供的，其给药存在与抗生素治疗典型相关的注意事项和限制。多年来，治疗方案日益改进，在标准情况下，治疗从两周改进到7或10天，因而降低了每天需要给予的剂量单位的数量，限制了毒性和副作用。由于对具体药物的变态反应而开发了替代方案；二线治疗方案设计用于首循环(first cycle)疗法失效的情况，总根除效力得到改善，成功率至少为80%。不良反应发生率被控制在10-15%的范围内，正常情况下不良反应不会严重到放弃该疗法。然而这些不良反应，包括局部和全身反应，导致所述疗法耐受性较差。除了真的不耐受活性成分的病例之外，最常见的副作用是头晕和意识错乱，口腔异味，恶心以及消化道或肠道不适。此外，更为严重的是，越来越多的患者似乎受到了耐药菌的感染:在许多国家已经发现了几种克拉霉素-耐药菌以及甲硝唑-耐药菌。对于幽门螺旋杆菌耐药菌感染的患者，已经提出使用替代抗生素，在首次治疗循环失效的情况下可采用替代抗生素。例如，为了治疗克拉霉素耐药菌，在二线三联疗法中已提出使用左氧氟沙星(Perna F，Zullo A，RicciC,Hassan CiMorini S,Vaira D.Levofloxacin-based triple therapy for Helicobacterpylori re-treatment:role of bacterial resistance.Dig Liver Dis，2007，39 (11):1001-5) o鉴于上述内容，显然根除幽门螺旋杆菌的药理学疗法需要不断的修正和更新，这不仅是为了改善药物的功效或耐受性，而且也是在一些群体中抗生素耐药菌进化的结果，还与在不同的领域中使用各种抗生素有关。近来研究表明，在用于治疗幽门螺旋杆菌感染的药物中加入具有自由基清除活性的物质如维生素C可以提高根除率，微生物学家和临床医师的兴趣集中于已知具有抗氧化和/或抗菌活性的生物活性的天然化合物，尤其是植物提取物。这些物质可以与药物治疗联用或者用作营养补充剂(Correa P, Malcom G, Schmidt B, Fontham E, Ruiz B, Bravo JC等，Antioxidant 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·桑图奇，N·费古拉，A·斯普利菲克，G·卡瓦罗，R·F·马尔科朗格，
申请(专利权)人：欧弗有限公司，
类型：
国别省市：