烷氧甲酰基取代的四环素衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（１）所示的烷氧甲酰基取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或者其异构体：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和／或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及垸氧甲酰基取代的四环素衍生物、其药学上可接受 的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防四环素 类敏感疾病的药物中的用途。2
技术介绍
系统筛选从世界各地收集的土壤样品以寻找微生物能够产生杀菌和/或抑菌组合物的证 据，使得四环素类抗生素不断发展。这些新化合物中的第1个化合物是1948年的金霉素化合 物。两年后出现了土霉素。在1952年对这些化合物化学结构的阐明，证实了它们的相似性并 且提供了生产此类化合物的第三种化合物即四环素的分析基础。去甲金霉素为新系列的四环 素化合物，其在四环素母核的6位没有早期四环素连接环的甲基，它在1957年制备，1967 年公开使用；二甲胺四环素即米诺环素在1972年投入使用。过去，在其最初开发和采用后不久，发现四环素对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌、以及性病淋巴肉芽肿病原体、包含体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药 理学效应，因此，四环素成为众所周知的"广谱抗生素"，随着后来对其体外抗微生物活性、 对实验性感染的疗效及药理学性质的确定，四环素作为一类抗生素被迅速广泛的用于治疗目 的。然而，对主要和次要病症及疾病广泛使用四环素则直接导致出现对这些抗生素的耐药性， 甚至出现在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎链球菌和沙门氏菌属)中。四环素耐药性生 物的增加导致四环素和四环素类似物组合物作为所选抗生素在使用中全面减少。20世纪卯年代初开始研发新一代的四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物 (glycyclines),其中代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine， GAR-936)。替加环素 抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四 环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想，其结构式 如下所示。<formula>formula see original document page 4</formula>替加环素
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(l)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体-其中，R1、 R2、 RS分别独立的代表氢原子或氨基保护基；W代表氢原子，羟基，巯基，氨基，<:2.6链烯基，未被取代或被羟基、巯基、氨基取代的CL6烷基或CV6烷氧基；R"代表氢原子，Cl6院基，<:2.6链烯基，d-6垸氧基或NR911115，其中R9、 R'g可以相同或不同，各自独立的为氢原子或CL6烷基；R5、 R6、 W分别独立的代表未被取代或被羟基、羧基、巯基、卤素取代的CL6烷基或d.6 烷氧基。优选的化合物为其中，R1、 R2、 RS分别独立的代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁 氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰 氧基丙基；RS代表氢原子，羟基，cl6烷基或cl6垸氧基；r"代表氢原子，Cl6院基，或nr91110，其中所述的r9、 rW可以相同或不同，各自独立的为氢原子或cl4烷基；R5、 R6、 W分别独立的代表d.6烷基或d.6烷氧基。进一步优选的化合物为其中，R1、 R2、 RS分别独立的代表氢原子或氨基保护基，所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙 氧基羰基、对硝基节氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基； RM戈表氢原子，羟基或CM烷基；R"代表氢原子或NR8119，其中所述的R9、 111()可以相同或不同，各自独立的为氢原子或 C"4院基；r5、 r6、 W分别独立的代表CL6烷基或d-6烷氧基。 更进一步优选的化合物为其中，r1、 r2、 R8分别独立的代表氢原子或甲基； W代表氢原子或羟基；r"代表氢原子或nr9111 其中r9、 rW可以相同或不同，各自独立的为氢原子或甲基； r5、 r6、 W分别独立的代表CM垸基或Cw烷氧基。本专利技术所述"C^烷基"为l-6个碳原子的直链或支链的垸基，包括甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本专利技术所述的"Cw垸氧基"为l-6个碳原子的直链或支链的垸氧基，包括甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。本专利技术所述的"<:2.6链烯基"为2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，包括乙烯基、丙 烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。本专利技术所述的"卤素"包括氟、氯、溴、碘原子。本专利技术所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包 括重氮基、甲基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲 基、2-呋喃甲基、2,2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2- 甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷錄基乙基、1,1-二甲基-3-(1^^-二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-H金刚垸基)乙基、1-甲基 -l-苯乙基、l-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基 苯基)乙基、U-二甲基-2,2,2-三氯乙基、U-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环 丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯 丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、 4-(l，4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4,6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、 3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、对 溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、对氰基节基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)节基、间-氯-对-酰氧 基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异 噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N'-哌定基羰基、N'-对甲苯磺酰基氨基羰基及N'-苯氨基硫 代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鐵、(N'-二硫代节氧羰基氨基)乙酰基、3- 苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰 基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N'-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯 甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲 酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基 羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：　＊＊＊　（１）　其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［８］分别独立的代表氢原子或氨基保护基；　Ｒ↑［３］代表氢原子，羟基，巯基，氨基，Ｃ↓［２－６］链烯基，未被取代或 被羟基、巯基、氨基取代的Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；　Ｒ↑［４］代表氢原子，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［１－６］烷氧基或ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］可以相同或不同，各自独立的 为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］分别独立的代表未被取代或被羟基、羧基、巯基、卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，赵红宇，
申请(专利权)人：黄振华，赵红宇，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]