本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的甘氨烷氧酰胺四环素类衍生物、其药学上可接受的盐、及其异构体：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、ｎ如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和／或预防四环素类敏感疾病药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及甘氨垸氧酰胺四环素类衍生物、其药学上可接受的 盐、及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物 在用于制备治疗四环素敏感性疾病的药物中的用途，尤其是用于制备治疗感染性疾病的药物 中的用途。2
技术介绍
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类广谱抗生素，抗菌谱广，对抑制立 克次氏体、许多革兰氏阳性和革兰氏阴性菌以及引起淋病淋巴肉芽肿非常有效，可用于治疗 各种感染性疾病。包括金霉素、土霉素、四环素及半合成四环素类抗生素，具有氢化并四苯 的四环结构。金霉素因毒性大，只作外用；土霉素和四环素现在在临床上也已少用，主要用 作兽药和饲料添加剂；四环素曾广泛用于临床，由于毒副作用比较多，细菌对这类抗生素的 耐药现象比较严重，临床应用受到限制；对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四 环素类抗生素，例如多西环素、米诺环素等，化学稳定性及抗菌活性均有所升高。替加环素是2005获美国FDA批准上市的新的四环素类抗生素，9位引入N-叔丁基甘氨 酰胺基，抗菌谱广，对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活 性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。结构式如下
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、及其异构体:替加环素其中，R1、 W分别独立的代表氢原子，低级烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷基氨基磺酰基；RM戈表氢原子，氨基，低级垸基氨基或卤素原子 W代表氢原子，或羟基；R5、 W分别独立的代表氢原子，或低级烷基； n代表l 4的整数。优选的化合物为其中，R1、 W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 叔丁基，戊基，己基，氨基甲酰基，氨基甲酰甲基，氨基磺酰基，或甲基氨基磺酰基； W代表氢原子，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，或氯原子； R"代表氢原子，或羟基；R5、 116分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔 丁基；n代表1、 2或3。进一步优选的化合物为其中，R1、 W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 或叔丁基；RS代表氢原子，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，或氯原子； W代表氢原子；R5、 RS分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，或异丙基；n代表1或2。更进一步优选的化合物为-其中，R1、 W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基, 或叔丁基；W代表氢原子，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基； RM戈表氢原子；5R5、 W分别独立的代表氢原子，或甲基； n代表1或2。本专利技术所述"低级烷基"为CL6直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。本专利技术所述的"氨基甲酰基低级烷基"为氨甲酰基Cw烷基，如氨基甲酰甲基，氨基甲 酰乙基，氨基甲酰丙基，氨基甲酰丁基，氨基甲酰戊基，氨基甲酰己基等。本专利技术所述的"低级垸基氨基磺酰基"为CL6烷基氨基磺酰基，如甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，丙基氨基磺酰基，丁基氨基磺酰基，戊基氨基磺酰基等。 本专利技术所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。进一步优选的化合物如下化学名称:-9--4,7-双(二甲胺 基)-l，4,4a，5，5a，6,ll，12a-八氢-3,10，12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物1， 结构式如下本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下:本专利技术化合物 <formula>formula see original document page 6</formula>反应步骤步骤l中间体l的制备反应瓶中投原料1，溶于浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌，反应完毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥，将该固 体加入乙醇中，然后加入钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌，过滤，减压浓縮，剩余物于剧烈 搅拌下加入乙醚，过滤，干燥，得中间体l。 步骤2本专利技术化合物的制备于0'C下将中间体1， 二甲基乙酰胺和二氯甲烷的混合溶液中，然后加入三乙胺，搅拌混 合均匀后，缓慢滴加入原料2的二氯甲烷溶液，回流搅拌反应，减压蒸除溶剂后再加入乙醇 溶解，加入钯炭，氢压、4(TC下搅拌，过滤，滤液减压浓缩，冰浴下滴入乙醚中，析出固体， 过滤并干燥，得本专利技术化合物。以上反应方程式中的R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 n如前文所述。本专利技术的碱性四环素化合物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药 学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、 磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、 富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、 延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸 盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物 时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本专利技术四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物， 接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本专利技术的酸性四环素化合物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但 不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳 离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵) 乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本专利技术的四环素化合物的药学上可接 受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。本专利技术所述的部分四环素类化合物的结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否 则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本专利技术保护 范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。本专利技术进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、及其立体异 构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂 型，优选为口服制剂、注射剂或外用制剂。其中含有生理有效量的通式(I )所示的化合物。上文所述的生理有效量的通式(I )所示的化合物为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。所述有效量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的 本专利技术四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本专利技术 四环素衍生物的有效量而没有不当的实验。通常，用于治疗的本专利技术化合物可以按照以前其它四环素治疗使用的剂量给予患者，例 如可以按照二甲胺四环素治疗使用的剂量给予患者，本专利技术的一种或多种化合物的合适的有 效剂量范围从0.01-100mg/kg患者体重/天，优选0.1-50mg/kg患者体本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］分别独立的代表氢原子，低级烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷基氨基磺酰基； Ｒ↑［３］代表氢原子 ，氨基，低级烷基氨基或卤素原子； Ｒ↑［４］代表氢原子，或羟基； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］分别独立的代表氢原子，或低级烷基； ｎ代表１～４的整数。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，赵红宇，
申请(专利权)人：黄振华，赵红宇，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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