哌嗪酮取代的四环素衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的哌嗪酮取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体：其中Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３ａ］、Ｒ↑［３ｂ］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５ｂ］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｘ、Ｙ如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和／或预防四环素类敏感性疾病的药物中的用途，尤其是在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及哌嗪酮取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐 或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制 备治疗和/或预防四环素类敏感性疾病的药物中的用途，尤其是在制备治疗感染性疾病的药物 中的用途。2
技术介绍
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生 物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结 膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉 素、四环素及去甲基金霉素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这 些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。 然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四 环素类抗生素在使用中全面减少。20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)， 代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine， GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具 有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原 菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴 注， 一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下 本专利技术提供了通式(I )所示的化合物H3C、 ，CH3H3C、,CH3<formula>formula see original document page 9</formula> ( I )其中，Rla、 Rlb、 R2、 R8、 W和R^分别独立的为氢或前体药物部分； 116为氢、卤素、羟基、氰基或NR&R6、R3a、 R3b、 R&和Reb分别独立的为氢、C^烷基、卤代C^烷基、C^烯基、<32~6炔基、 CM垸氧基、羟基Cw烷基、羧基C^烷基、氨基C^垸基、Cw烷基羰基、C^烷氧基羰 基、CM烷基亚磺酰基、磺酸基C垸基、C垸基胺基磺酰基、氨基甲酰基、C6—14芳基或 。6~14芳基Ci 6惊基；R4、 R7、 1153和1151>分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、C^垸基、卤代C^烷基、C^垸氧基、Cw垸基胺基、羟基Cw垸基、C^垸基羰基、C^6垸基羰氧基、Cw垸氧基羰 基、磺酸胺基、C^烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、Cw烷基胺基磺酰基或氨基甲酰基Cw烷 基；X、 Y分别独立的为亚甲基或羰基；R为氢、C^垸基、卤代C卜6烷基、C卜6垸氧基、羟基C卜6垸基、羧基C^垸基、氨基C卜6浣基、c^垸基羰基、c^烷氧基羰基、c^烷基亚磺酰基、c^烷基磺酰基、磺酸胺基C^6垸基、氨基磺酰基Cp6垸基、C卜6垸基胺基磺酰基、C^垸基胺基甲酰基、氨基甲酰 基Cl烷基、C6 14芳基、C6-14芳基C6烷基、C卜14芳基酰基、C卜14芳基酰氧基、Cfr^芳基磺酰基、Cw4芳基C^浣基酰基、3-14元杂环基、3-14元杂环基Cw烷基、桥环基或桥环基 烷基；R12、 ！113分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、Cw垸基、卤代C^垸基、垸氧基、C^烷基胺基、二(Cw垸基)胺基、羟基C卜6烷基、氨基C^6垸基、C^6垸基羰基、 Ci 6烷基羰氧基、6烷氧基羰基、Cw烷基亚磺酰基、Cw垸基磺酰基、磺酸基Cw垸基、 磺酸胺基、磺酸胺基C6烷基、氨基磺酰基、C^垸基胺基磺酰基、二(Cw烷基)胺基磺酰基、C卜6垸基酰胺基、二(Cw烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、Cw4芳基或者RU与R或R与 RU相互连接成3-14元杂环基或桥环基团；上述R11、 R12、 R中的Cw4芳基、3-14元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C卜6烷基、卤代Cw垸基、C卜6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基Cw烷基、羧基C^烷基、氨基C卜6烷基、磺酸基、Cw烷基酰基、C一6垸氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基Cw垸基、氨基磺酰基、氨基磺酰基Cw垸基或氨基甲酰基。优选的化合物为-其中，Rla、 Rlb、 R2、 R4、 R7、 R5a、 R5b、 R8、 119和R^分别独立的为氢；R6为NR6aR6b;R3a、 R3b、 R^和R^分别独立的为甲基；X、 Y分别独立的为亚甲基或羰基；R为氢、Cw烷基、卤代d4垸基、CM烷氧基、羟基Q一烷基、羧基CM烷基、氨基Cm院基、CM烷基羰基、CM垸氧基羰基、d一烷基亚磺酰基、CM烷基磺酰基、磺酸胺基Cm焼基、氨基磺酰基CM垸基、CM烷基胺基磺酰基、CM垸基胺基甲酰基、氨基甲酰基Cw烷基、Cwo芳基、C^。芳基C^4烷基、CV40芳基酰基、C6—h)芳基酰氧基、C6—1()芳基磺酰基、Cwo芳基CM垸基酰基、4-10元杂环基、4-10元杂环基CM烷基、桥环基或桥环基烷基；R12、 1113分别独立的为氢、卣素、羟基、氨基、羧基、Cm院基、齒代Cm院基、Cm垸氧基、CM烷基胺基、二(Cm院基)腔基、羟基C^垸基、氨基C^4烷基、Cm院基豫基、C^4烷基羰氧基、CM垸氧基羰基、CM垸基亚磺酰基、CM烷基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、Cw烷基胺基磺酰基、CM烷基酰胺基、氨基甲酰基、Cwq芳基或者rU与rH或R13与R11相互连接成4-10元杂环基或桥环基团；上述R11、 R12、 RU中的Cwo芳基、4-10元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自Cm焼基、卤代C,4垸基、d一垸氧基、羟基、羧基、氨基、径基Cm烷基、羧基Cw烷基、氨基CM烷基、磺酸基、CM烷基酰基、CM烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基CM垸基、氨基磺酰基、氨基磺酰基CM垸基或氨基甲酰基。进一步优选的化合物为其中，Rla、 Rlb、 R2、 R4、 R7、 R5a、 R5b、 R8、 119和111()分别独立的为氢；R6为NR6aR6b;R3a、 R3b、 R和RSb分别独立的为甲基；X、 Y分别独立的为亚甲基或羰基；RU为氢、CM烷基、氟代d一垸基、氛代Cm院基、漠代Cm院基、CM垸氧基、羟基Ci4烷基、羧基Ci4烷基、氨基Ci-4烷基、Ci4烷基羰基、Ci4烷氧基幾基、Ci4烷基亚磺酰基、CM烷基磺酰基、磺酸胺基CM垸基、氨基磺酰基CM烷基、Cw烷基胺基磺酰基、CM烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基Cw垸基、苯基、苯基CM烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、苯基磺酰基、苯基CM烷基酰基、4 6元单杂环基、4 6元单杂环基CM烷基或桥环基；R12、 1113分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、Cm焼基、卤代Cw烷基、Cw烷氧基、Ci4烷基胺基、二(Ci一烷基)胺基、羟基Ci爿烷基、氨基Ci4烷基、Ci4烷基羰基、CM垸基羰氧基、CM烷氧基羰基、Cw烷基亚磺酰基、CM垸基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、CM烷基胺基磺酰基、CM烷基酰胺基、氨基甲酰基、苯基或者R与R或R^与R11相互连接成4~6元单杂环基或桥环基团；上述R11、 R12本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］分别独立的为：氢或前体药物部分；　Ｒ↑［６］为：氢、卤素、羟基、氰 基或ＮＲ↑［６ａ］Ｒ↑［６ｂ］；　Ｒ↑［３ａ］、Ｒ↑［３ｂ］、Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［６ｂ］分别独立的为：氢、Ｃ↓［１～６］烷基、卤代Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［２～６］烯基、Ｃ↓［２～６］炔基、Ｃ↓［１～６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１～６］烷基 、羧基Ｃ↓［１～６］烷基、氨基Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［１～６］烷基羰基、Ｃ↓［１～６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１～６］烷基亚磺酰基、磺酸基Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［１～６］烷基胺基磺酰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［６～１４］芳基或Ｃ↓［６～１４］芳基Ｃ↓［１～６］烷基；　Ｒ↑［４］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［５ａ］和Ｒ↑［５ｂ］分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、Ｃ↓［１～６］烷基、卤代Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［１～６］烷氧基、Ｃ↓［１～６］烷基胺基、羟基Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［１～６］ 烷基羰基、Ｃ↓［１～６］烷基羰氧基、Ｃ↓［１～６］烷氧基羰基、磺酸胺基、Ｃ↓［１～６］烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１～６］烷基胺基磺酰基或氨基甲酰基Ｃ↓［１～６］烷基；　Ｘ、Ｙ分别独立的为：亚甲基或羰基；　Ｒ↑［１１］为：氢 、Ｃ↓［１～６］烷基、卤代Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［１～６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１～６］烷基、羧基Ｃ↓［１～６］烷基、氨基Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［１～６］烷基羰基、Ｃ↓［１～６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１～６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１～６］烷基磺酰基、磺酸胺基Ｃ↓［１～６］烷基、氨基磺酰基Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［１～６］烷基胺基磺酰基、Ｃ↓［１～６］烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［６～１４］芳基、Ｃ↓［６～１４］芳基Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［６～１４］芳基酰基、Ｃ↓［６～１４］芳基酰氧基、Ｃ↓［６～１４］芳基磺酰基、Ｃ↓［６～１４］芳基Ｃ↓［１～６］烷基酰基、３－１４元杂环基、３－１４元杂环基Ｃ↓［１～６］烷基、桥环基或桥环基烷基；　Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨 基、羧基、Ｃ↓［１～６］烷基、卤代Ｃ↓［１～６］烷基、Ｃ↓［１～６］烷氧基、Ｃ↓［１～６］烷基胺基、二（Ｃ↓［１～６］烷基）胺...

【技术特征摘要】
CN 2008-9-16 200810139459.41、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，R1a、R1b、R2、R8、R9和R10分别独立的为氢或前体药物部分；R6为氢、卤素、羟基、氰基或NR6aR6b；R3a、R3b、R6a和R6b分别独立的为氢、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷基、羧基C1～6烷基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、C1～6烷基亚磺酰基、磺酸基C1～6烷基、C1～6烷基胺基磺酰基、氨基甲酰基、C6～14芳基或C6～14芳基C1～6烷基；R4、R7、R5a和R5b分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基胺基、羟基C1～6烷基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基羰氧基、C1～6烷氧基羰基、磺酸胺基、C1～6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1～6烷基胺基磺酰基或氨基甲酰基C1～6烷基；X、Y分别独立的为亚甲基或羰基；R11为氢、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷基、羧基C1～6烷基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、C1～6烷基亚磺酰基、C1～6烷基磺酰基、磺酸胺基C1～6烷基、氨基磺酰基C1～6烷基、C1～6烷基胺基磺酰基、C1～6烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C1～6烷基、C6～14芳基、C6～14芳基C1～6烷基、C6～14芳基酰基、C6～14芳基酰氧基、C6～14芳基磺酰基、C6～14芳基C1～6烷基酰基、3-14元杂环基、3-14元杂环基C1～6烷基、桥环基或桥环基烷基；R12、R13分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基胺基、二(C1～6烷基)胺基、羟基C1～6烷基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基羰氧基、C1～6烷氧基羰基、C1～6烷基亚磺酰基、C1～6烷基磺酰基、磺酸基C1～6烷基、磺酸胺基、磺酸胺基C1～6烷基、氨基磺酰基、C1～6烷基胺基磺酰基、二(C1～6烷基)胺基磺酰基、C1～6烷基酰胺基、二(C1～6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、C6～14芳基或者R12与R11或R13与R11相互连接成3-14元杂环基或桥环基团；上述R11、R12、R13中的C6～14芳基、3-14元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C1～6烷基、羧基C1～6烷基、氨基C1～6烷基、磺酸基、C1～6烷基酰基、C1～6烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C1～6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1～6烷基或氨基甲酰基。2、 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，Rla、 Rlb、 R2、 R4、 R7、 R5a、 R5b、 R8、 119和R分别独立的为氣； R6为NR6aR6b;R3a、 R3b、 RSa和R&分别独立的为:甲基； X、 Y分别独立的为亚甲基或羰基；R为氢、C^烷基、卤代CM烷基、d烷氧基、羟基CM垸基、羧基CM烷基、氨 基Cm院基、Cm院基幾基、CM烷氧基羰基、CM烷基亚磺酰基、CM烷基磺酰基、磺酸胺基CM烷基、氨基磺酰基CM烷基、CM烷基胺基磺酰基、CK4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基Cm院基、<:6~1()芳基、cvk)芳基Cm焼基、cv!o芳基酰基、Cwo芳基酰氧基、cvu)芳基磺酰基、C6M0芳基Cw烷基酰基、4-10元杂环基、4-10元杂环基CM垸基、桥环基或桥环基 烷基；.R12、 1113分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、Cm焼基、卤代Cw烷基、CM 烷氧基、Cm院基肢基、二(Cm院基)肢基、羟基CM烷基、氨基CM烷基、CM烷基羰基、 Cw烷基羰氧基、CM烷氧基羰基、CM垸基亚磺酰基、C^4烷基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺 酰基、CM垸基胺基磺酰基、CM垸基酰胺基、氨基甲酰基、Cwo芳基或者R^与R或R13 与R11相互连接成4-10元杂环基或桥环基团；上述R11、 R12、 1113中的(36~10芳基、4-10元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取 代基取代，取代基选自Cw烷基、卤代CM烷基、CM烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基CM烷基、羧基Cu4烷基、氨基CM烷基、磺酸基、CM垸基酰基、C^4垸氧基羰基、磺酸胺基、 磺酸胺基CM垸基、氨基磺酰基、氨基磺酰基Cw垸基或氨基甲酰基。3、 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，Rla、 Rlb、 R2、 R4、 R7、 R5a、 R5b、 R8、 119和R^分别独立的为:氢; R6为NR6aR6b;R3a、 R3b、 R^和RSb分别独立的为甲基； X、 Y分别独立的为亚甲基或羰基；RH为氢、C^垸基、氣代Cm院基、氯代C^垸基、溴代C!一垸基、d垸氧基、羟 基Ci烷基、羧基Ci4烷基、氨基Ci烷基、Ci4烷基羰基、Ci4烷氧基羰基、Ci烷基亚 磺酰基、CM烷基磺酰基、磺酸胺基Cw垸基、氨基磺酰基CM垸基、CM烷基胺基磺酰基、 c^4垸基胺基甲酰基、氨基甲酰基cm烷基、苯基、苯基cm烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、 苯基磺酰基、苯基cm烷基酰基、4 6元单杂环基、4 6元单杂环基d4烷基或桥环基；R12、 R分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、Cm院基、卤代d4烷基、Cm 烷氧基、CM烷基胺基、二(CM烷基)胺基、羟基Ci4烷基、氨基CM烷基、Cm綜基裁基、CM垸基羰氧基、C^垸氧基羰基、CM垸基亚磺酰基、CM垸基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、cm烷基胺基磺酰基、cm垸基酰胺基、氨基甲酰基、笨基或者ru与ru或ru与r11相互连接成4~6元单杂环基或桥环基团；上述R11、 R12、 1113取代基中的苯基、4 6元单杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个 取代基取代，取代基选自Cm焼基、卤代Cw烷基、CM烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基c^4垸基、羧基cm烷基、氨基c! 4垸基、磺酸基、4烷基酰基、cm烷氧基羰基、磺酸 胺基、磺酸胺基c^4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基cm烷基或氨基甲酰基。4、 如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，Rla、 Rlb、 R2、 R4、 R7、 R5a、 R5b、 R8、 119和R分别独立的为氢； R6为NR6aR6b;R3a、 R3b、 R和R分别独立的为甲基； X、 Y分别独立的为亚甲基或羰基；R为氢、CM烷基、氟代CM垸基、氯代Cwt烷基、漠代Cm院基、羟基CM垸基、 羧基CM烷基、氨基CM烷基、Cm院基豫基、CM垸基亚磺酰基、Cm垸基磺酰基、磺酸 肢基Cm院基、氨基磺酰基CM烷基、CM垸基胺基甲酰基、氨基甲酰基Cw烷基、苯基、 苯基Cw烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、苯基磺酰基、苯基CM烷基酰基、4 6元单杂环基、 4~6元单杂环基cm烷基或金刚烷基；R12、 1113分别独立的为氢、羟基、氨基、羧基、Cw烷基、氟代d浣基、氛代Cm 垸基、漠代Cm院基、Cw烷氧基、Cm院基肢基、二(CM垸基)胺基、羟基CM烷基、氨基 Cw烷基、CM烷基羰基、CM烷氧基羰基、Cw垸基胺基磺酰基、Cw烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，张蕙，周岩，周广连，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]