胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物、药学上可接受的盐及其异构体，其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２’］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４’］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［６’］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［９’］、Ｒ↑［９”］、ｎ如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和／或预防四环素类敏感疾病尤其是感染性疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是感染性疾病的药物中的应用。
技术介绍
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。 第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。 20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示 因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下 本专利技术提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体 其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5、R6、R6’和R8各自为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基，磺酰胺基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，C6-14芳酰基，C6-14芳酰氧基，C1-6烷基C6-14芳基酰基，3-14元杂环基或3-14元杂环基C1-6烷基； R7为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰胺基或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，3-14元杂环基，3-14元杂环基C1-6烷基或前体药物部分； R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，3-14元杂环基，3-14元杂环基C1-6烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成至少含有一个氮原子的4-6元杂环基， 所述的C6-14芳基，3-14元杂环基，桥环基和4-6元杂环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； R9”为氢或C1-6烷基； n为0-3的整数。 优选为 其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢； R5、R6、R6’和R8各自为氢，羟基或C1-6烷基； R7为氢，卤素或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基； R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，4-6元杂单环基，8-14元杂多环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，8-14元杂多环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基， 所述的C6-10芳基，4-6元杂单环基，8-14元杂多环基，桥环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基； R9”为氢或甲基； n为0或1。 进一步优选为 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢； R7为氢或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为氢或C1-6烷基； R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，氟代C1-4烷基，氯代C1-4烷基，溴代C1-4烷基，C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，苯基，苯基C1-4烷基，4-6元杂单环本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２’］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自为氢或前体药物部分；　Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［６’］和 Ｒ↑［８］各自为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，Ｃ↓［１－６］烷基，卤代Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷硫基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基，二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，氨基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基Ｃ↓［１－６］烷基，羧基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基羰基，Ｃ↓［１－６］烷基羰氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基，Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基Ｃ↓［１－６］烷基，磺酰胺基，磺酰胺基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基磺酰基，二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基磺酰基，氨基磺酰基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基酰胺基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基甲酰基，二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［６－１４］芳基，Ｃ↓［６－１４］芳基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［６－１４］芳酰基，Ｃ↓［６－１４］芳酰氧基，Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ↓［６－１４］芳基酰基，３－１４元杂环基或３－１４元杂环基Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［７］为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰胺基或－ＮＲ↑［７’］Ｒ↑［７”］；　Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４’］、Ｒ↑［７’］和Ｒ↑［７”］各自为氢，Ｃ↓［１－６］烷 基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷硫基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，羧基Ｃ↓［１－６］烷基，氨基Ｃ↓［１－６］烷基，卤代Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基，Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基Ｃ↓［１－６］烷基，磺酰胺基Ｃ↓［１－６］烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基磺酰基，二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基磺酰基，氨基甲酰基，Ｃ↓［１－６］烷基胺基甲酰基，二（Ｃ↓［１－６］烷基）胺基甲酰基，氨基甲酰基Ｃ↓［１－６］烷基...

【技术特征摘要】
CN 2008-9-16 200810139461.11、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；R5、R6、R6’和R8各自为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基，磺酰胺基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，C6-14芳酰基，C6-14芳酰氧基，C1-6烷基C6-14芳基酰基，3-14元杂环基或3-14元杂环基C1-6烷基；R7为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰胺基或-NR7’R7”；R4、R4’、R7’和R7”各自为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，3-14元杂环基，3-14元杂环基C1-6烷基或前体药物部分；R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，3-14元杂环基，3-14元杂环基C1-6烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成至少含有一个氮原子的4-6元杂环基，所述的C6-14芳基，3-14元杂环基，桥环基和4-6元杂环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9”为氢或C1-6烷基；n为0-3的整数。2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢；R5、R6、R6’和R8各自为氢，羟基或C1-6烷基；R7为氢，卤素或-NR7’R7”；R4、R4’、R7’和R7”各自为氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基；R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，4-6元杂单环基，8-14元杂多环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，8-14元杂多环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基，所述的C6-10芳基，4-6元杂单环基，8-14元杂多环基，桥环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；R9”为氢或甲基；n为0或1。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢；R7为氢或-NR7’R7”；R4、R4’、R7’和R7”各自为氢或C1-6烷基；R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，氟代C1-4烷基，氯代C1-4烷基，溴代C1-4烷基，C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，苯基，苯基C1-4烷基，4-6元杂单环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成4-6元杂单环基，所述的苯基，苯基C1-4烷基，4-6元杂单环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成4-6元杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氟原子、氯原子、溴原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基或被羟基、氨基、羧基、氟取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；n为0。4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢；R7为氢或-NR7’R7”；R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基；R9和R9’各自为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊烷基，异戊烷基，新戊烷基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2，3-二甲基丁烷，2，2-二甲基丁烷，2-乙基丁烷，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟甲基，氨甲基，三氟甲基，甲胺基甲基，乙酰基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基、吗啉基或哌嗪基，所述的四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基、吗啉基或哌嗪基，可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟基、羟甲基、氟原子、氯原子、氨基、甲基胺基、乙酰基、甲氧羰基或甲基羰氧基；n为0。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，张蕙，周广连，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]