4－去二甲氨基四环素衍生物的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种４－去二甲氨基四环素衍生物制备抗ＳＡＲＳ、抗病毒、抗螺旋体、抗分枝杆菌、抗毒血症、抗皮肤搔痒症等的药物中的应用；一种用于治疗ＳＡＲＳ的药用组合物，它含有有效量的权利要求１～６所述的４－去二甲氨基四环素衍生物和药用载体；本发明专利技术具有对病毒（包括引起ＳＡＲＳ的冠状病毒）、螺旋体和分枝杆菌（包括支原体与依原体）引起的感染具有防治作用的４－去二甲氨基四环素衍生物的应用的优点。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种4-去二甲氨基四环素衍生物的应用。
技术介绍
四环素(Tetracyclines)被发现是广谱的抑菌药(即对格兰氏阳性和阴性细菌的生长都有抑制作用，但不能杀死细菌)，是由细菌Streptomyces aureofaciens产生的抗菌药，主要抗菌作用是通过抑制细菌的蛋白质合成。其抑菌作用机理是四环素分子进入细菌内结合到细菌核糖体的小亚基(即30S亚基)，直接影响了氨基酰-tRNA的反密码子与mRNA的密码子间的识别和配对，因而阻止细菌内的蛋白质合成，导致细菌停止生长繁殖。在人体内的免疫系统作用下，停止生长的细菌可被白细胞消灭，从而达到痊愈。四环素母核(四环结构)具有很强的脂溶性，是该类药物进入细菌细胞以及结合到菌细胞内靶结构(targeted components)所必须。四环素母核上的各基团对抗菌具有不同的作用，其中以4-二甲氨基(第四位的-N(CH3)2基团)的影响最大。过去的研究证明，除去4-二甲氨基的四环素分子(即4-去二甲氨基四环素)失去90％以上的抗细菌能力。病毒是一类无细胞结构的原生质颗粒，只由遗传物质(核酸)与蛋白质组成。病毒通过进入人体细胞后，借助细胞内的生物合成系统(如蛋白质与核酸的合成系统)进行自身复制，同时影响或破坏细胞的正常功能，甚至杀死宿主细胞以达到扩散和导致病理变化。很多病毒感染造成的组织破坏(如肝炎等)或增生(如性病湿疣等)，主要是因为被感染的宿主细胞表达了一些病毒抗原，导致局部的细胞免疫反应(炎症反应)，组织细胞破坏、纤维化、以及异常的细胞增生。过度的炎症反应是病毒感染造成组织器官丧失正常生理功能甚至患者的死亡的重要因素。由于目前尚无特效的抗病毒药物能进入细胞内阻止病毒的复制和抑制其毒性，故一般的治疗方法是控制过激的免疫反应(如类固醇激素)，促进被感染细胞的清理(如干扰素)，以及支持疗法(如营养疗法)等。但这些疗法的效果都不太理想。螺旋体是活动性很强的线状微生物，可寄宿于组织、血液、分泌液中。螺旋体常常引起消化道，泌尿、生殖道，呼吸道以及全身性的急慢性感染，其中由螺旋体引起的慢性胃炎是一种很常见的慢性胃病，病程长达数十年。螺旋体亦能侵入细胞，破坏细胞的功能甚至杀死寄宿细胞。螺旋体致病的机理之一，是宿主与病原体间的相互作用引发的炎症反应，包括免疫细胞的激活和炎症因子的释放(如TNF-α和IL-1β等)，以及白细胞的骤集和组织的破坏。对螺旋体病的治疗主要使用抗菌素(如青霉素治疗梅毒)。但有些螺旋体病却很顽固，例如由螺旋体引起的慢性胃炎、慢性子宫颈炎等，可能是由于这些螺旋体产生了耐药性，或者这些病原体已进入宿主细胞而逃避药物的攻击所致。分枝杆菌(包括支原体与依原体)是介于病毒与细菌之间的致病微生物。由于此类病原体能进入人体细胞，并且对一般的抗菌素容易产生耐药性，其造成的疾病往往是难以根治的慢性、反复发作性炎症和组织破坏。由于这类病原体进入宿主细胞后导致细胞表面抗原的改变，被感染的细胞与免疫细胞的相互作用引起免疫反应，造成局部组织炎症细胞的骤集(主要是白细胞的浸润)，甚至形成结节，一般的药物很难有效地进入结节组织或进入被感染的宿主细胞并杀死这类病原体，是造成此类疾病慢性和反复发作性的主要原因之一。对支原体与依原体病的治疗通常使用抗菌素(如乙酰螺旋霉素等)。然而，对于某些产生耐药性的结核病必须使用毒性很大的二线药物(如利福平等)。因此，对该类疾病的治疗需要多种药物交替使用以减少其耐药性的产生。综上所述，病毒、螺旋体和分枝杆菌(包括支原体与依原体)等除了存在于细胞外直接激活宿主的免疫系统造成炎症反应外，还能侵入宿主细胞并影响细胞的代谢与功能，以及通过改变被感染细胞的表面抗原而间接地引发炎症反应。在这些病原体引发的炎症反应和组织破坏过程中，被激活的宿主细胞(即炎症细胞)释放的炎症因子(如TNF-α和IL-1β等)和基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMP，如胶原酶)起着关键性的作用。理想的药物除了毒性小和能够减轻炎症反应外，还能抑制或杀死病原体，特别是能进入宿主细胞消灭病原体。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种对病毒(包括引起SARS的冠状病毒)、螺旋体和分枝杆菌(包括支原体与依原体)引起的感染具有防治作用的4-去二甲氨基四环素衍生物的应用。本专利技术的目的是这样实现的4-去二甲氨基四环素衍生物制备抗SARS病毒的药物中的应用。本专利技术的目的可以这样实现4-去二甲氨基四环素衍生物制备抗病毒的药物中的应用。本专利技术的目的还可以这样实现4-去二甲氨基四环素衍生物制备抗螺旋体的药物中的应用。本专利技术的目的也还可以这样实现4-去二甲氨基四环素衍生物制备抗分枝杆菌的药物中的应用。本专利技术的目的又可以这样实现4-去二甲氨基四环素衍生物制备抗毒血症的药物中的应用。本专利技术的目的也可以这样实现4-去二甲氨基四环素衍生物制备抗皮肤搔痒症的药物中的应用。本专利技术的目的还可以这样实现一种用于治疗SARS的药用组合物，它含有有效量的权利要求1～6所述的4-去二甲氨基四环素衍生物和药用载体。本专利技术的4-去二甲氨基四环素衍生物具有图1和表2所示的分子结构。由于4-二甲氨基具有的亲水性作用，从而使4-去二甲氨基四环素衍生物的脂溶性(或蔬水性)与四环素相比显著增加，同时也增加了它们的进入细胞的能力(图2、表1)。4-去二甲氨基仙环素(4-dedimethylamino sancycline)在母核的第四位失去二甲氨基(亲水基团)和第六位失去羟基(亲水基团)和甲基，其脂溶性和进入细胞的能力均大大增加(表2、表1)，这是该药进入细胞发挥作用的重要特点。4-去二甲氨基四环素衍生物的抗真菌作用与它们的高脂溶性有关，因为真菌细胞壁结构较一般的细菌的细胞膜(或夹膜)结构更复杂，如真菌的几丁质(Chitin)在真菌细胞壁功能中具有重要的作用，对药物进入真菌细胞的影响很大。而4-去二甲氨基四环素衍生物能大量进入真菌细胞，其抗真菌作用很可能是通过结合并抑制细胞内的细胞器(如线粒体等)及某些酶的功能得以实现。4-去二甲氨基四环素衍生物还有一个重要的生物学作用，即对金属蛋白酶(Metalloproteinase，MP)的抑制作用。该类衍生物对MP的抑制被广泛认为具有抗炎作用，因为在炎症中宿主细胞与病原体(如细菌)释放的金属蛋白酶(如胶原蛋白酶等)对炎症组织蛋白的降解作用是导致组织破坏和病原体扩散的重要因素。同时，某些金属蛋白酶也是一些白介素(如肿瘤坏死因子TNF-α)生成和释放的关键因素。4-去二甲氨基四环素衍生物作为抗病毒、抗螺旋体、和抗分枝杆菌(包括支原体和依原体)药的依据，主要包括两方面(a)此类衍生物的抗炎作用和抑制金属蛋白酶对组织蛋白质的降解作用(图3，图4)；(b)此类衍生物具有的高度脂溶性和穿透组织细胞膜的能力(表1、图2)，可能直接进入被感染细胞抑制甚至杀死病原体，从而达到治疗(或根治)作用。某些4-去二甲氨基四环素衍生物可有效抑制培养的人单核细胞(Monocyte)在脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)刺激下产生TNF-α，白介素IL-1β等炎症因子(图4)，这些作用都能有效地降低人体对病原体及其毒素(如LPS)的过激炎症反应，从而减轻炎症组织的破坏本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－去二甲氨基四环素衍生物制备抗ＳＡＲＳ病毒的药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘誉，
申请(专利权)人：刘誉，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]