描述了IGF-1R拮抗剂（诸如人源化的抗体）和抗增殖药的组合。在一个优选的实施方案中，本发明专利技术描述了IGF-1R抗体和属于EGFR-抑制剂类别的抗增殖药的组合，所述抗增殖药优选地是厄洛替尼。根据本发明专利技术的组合可用于治疗肿瘤，包括IGF-1R和/或EGFR介导的或依赖性的肿瘤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于增强哺乳动物的抗肿瘤活性的方法和组合物。更具体地，本专利技术涉及包含特异性地结合人IGF-1R的抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂的组合。具体地，本专利技术涉及通过施用IGF-1R抗体和酪氨酸激酶抑制剂，尤其是厄洛替尼，用于治疗非小细胞肺癌和其它癌症（例如，胰腺癌）的组合治疗。与使用每种单独的治疗剂所观察到的效果相比，包含所述组合或药剂的方法和药物组合物可以产生更好的肿瘤细胞增殖抑制，产生比仅施用单独的组分更有效的治疗。一个具体的方面提供了厄洛替尼抗性的肺癌的治疗。
技术介绍
肺癌是男性死于癌症的大多数的原因，且在女性中，正超过乳腺癌成为最常见的癌症死因。肺癌患者的目前预后较差。自1930年以来，男性和女性的肺癌死亡的死亡率已经增加了10倍，主要是由于吸烟者的增加，而且也是由于暴露于砷、石棉、铬酸盐、氯甲醚、镍、多环芳香烃及其它试剂的增加。参见Scott, Lung Cancer: A Guide to Diagnosis and Treatment, Addicus Books (2000)和Alberg 等, Kane 等 (编) Biology of Lung Cancer,第11-52页, Marcel Dekker, Inc. (1998)。美国癌症学会估计在2004年将有超过173,550个新肺癌病例。另外，估计在2004年将有160,440例死于肺癌。ACS网址：www.cancer.org。肺癌可以源自发生于肺中的原发肿瘤或者从另一器官（诸如肠或乳房）扩散的继发肿瘤。尽管存在十几个肺癌类型，超过90%都属于两个类别：小细胞肺癌 (SCLC)和非小细胞肺癌 (NSCLC)。参见Scott, 同上。70-80%被诊断为NSCLC。术语“NSCLC”包括下述细胞类型：表皮样癌细胞、腺癌细胞和大未分化癌细胞。通常通过组织的活组织检查，证实肺癌的诊断。这两种疾病的治疗方案和自然历史存在差别。在美国，大多数(80%)的肺癌病例是NSCLC。尽管在过去的20年中对NSCLC和SCLC的重要临床和预后因素的理解已经取得进展，在治疗结果方面取得的改善很小。NSCLS通常分成3类：鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。鳞状细胞癌和腺癌都从衬于气道（line the airways）的细胞产生；但是，腺癌从产生粘液的杯状细胞产生。因为当显微观察时，细胞看起来大且圆，并且通常被认为是相对未分化的，大细胞肺癌由此得名。参见Yesner, Atlas of Lung Cancer, Lippincott-Raven (1998)。非小细胞癌可以分成4个时期。I期是高度局限性的癌症，淋巴结中没有癌症。II期癌症已经扩散到受累肺的顶部处的淋巴结。III期癌症已经扩散到癌症开始处附近。这可以是胸壁、肺的覆盖物(胸膜)、胸部的中间(纵隔)或其它淋巴结。IV期癌症已经蔓延到身体的另一个部分。I-III期癌症通常用手术进行治疗，有或没有化疗。IV期癌症通常用化学疗法和/或姑息疗法进行治疗。已经在肺癌中观察到大量染色体和遗传异常。在NSCLC中，染色体畸变已经描述在3p、9p、11p、15p和17p上，染色体缺失已经发现在染色体7、11、13和19上。参见Skarin (编)，Multimodality Treatment of Lung Cancer, Marcel Dekker, Inc. (2000); Gemmill 等,第465-502页, Kane, 同上; Bailey- Wilson 等,第53-98页, Kane, 同上。染色体异常已经描述SCLC中的1p、3p、5q、6q、8q、13q和17p上。此外，也已经在大于90%的SCLC肿瘤以及约50%的NSCLC肿瘤中发现染色体3p的短臂的缺失。大量癌基因和肿瘤抑制基因已经涉入肺癌中。参见Mabry,第391-412页, Kane, 同上和Sclafani 等,第295-316页, Kane, 同上。在SCLC和NSCLC中，在超过50%的肺癌中发生p53肿瘤抑制基因突变。参见Yesner, 同上。在染色体3p上发现的另一个肿瘤抑制基因FHIT由烟草烟雾突变，同上；Skarin，同上。此外，超过95%的SCLC和约20-60%的NSCLC具有缺失的或异常的视网膜母细胞瘤 (Rb)蛋白，即另一个肿瘤抑制基因。ras癌基因(尤其是K-ras)在20-30%的NSCLC 样本中突变，并且c-erbB2 癌基因在18%的2期NSCLC以及60%的4期NSCLC样本中表达。参见Van Houtte, 同上。在染色体9的一个区域（具体地，9p21区域）中存在的其它肿瘤抑制基因在许多癌细胞中缺失，包括p16.suρ.INK4A和p15.sup.INK4B。参见Bailey- Wilson, 同上; Sclafani 等, 同上。这些肿瘤抑制基因也可能涉及肺癌发病机理。此外，许多肺癌细胞会产生可能以自分泌或旁分泌方式作用于肺癌细胞的生长因子。参见Siegfried 等,第317-336页, Kane, 同上, Moody,第337-370页, Kane, 同上和Heasley 等, 371-390, Kane, 同上。许多NSCLC肿瘤表达表皮生长因子(EGF)受体，使NSCLC细胞响应于EGF而增殖。胰岛素-样生长因子(IGF-1)在大于80%的NSCLC肿瘤中增加；认为它作为自分泌生长因子起作用。尽管大多数肺癌病例可归因于吸香烟，大多数吸烟者并不发生肺癌。流行病学的证据已经表明，肺癌的易感性可能以孟德尔方式遗传，因此具有遗传性的遗传组分。Bailey- Wilson, 同上。因此，认为某些基因座位的某些等位基因变体可能影响对肺癌的易感性。目前用于肺癌的治疗非常有限。通常，患者的选择包括外科手术、放射疗法和化学疗法。大多数肺癌病例是化学疗法和放射疗法难以治愈的。根据肺癌的类型和时期，可以使用外科手术去除肿瘤与周围的一些肺组织。肺叶切除术是指去除肺的一个叶(部分)。如果去除整个肺，该外科手术称为全肺切除术。仅仅去除部分肺叶，称为肺段切除术或楔形切除术。实际上，NSCLC患者的唯一治愈选择是，在具有早期疾病(I和II期，此时肿瘤仍然是局限性的)的患者中，进行局部治疗(手术切除或局部辐照)。但是，在确诊时，大多数NSCLC患者呈现晚期疾病，这是单独的外科手术所不能治愈的。在疾病的晚期，全身的化学疗法和/或辐照可以产生客观的响应和征状减轻，但是，它们在存活方面仅提供不大的改善。具有不可切除的疾病的患者的生存中值是6-12个月。IIIB和IV期NSCLC的2年存活率分别是10.8%和5.4%。同样地，5年存活率分别是3.9%和1.3%。如果癌症已经扩散到脑，通过去除脑转移，可以获得益处。这包括颅骨切开术(通过头盖骨中的洞进行外科手术)。放射疗法存在若干方法。外线束放射疗法利用从体外传输的辐射，其聚焦于癌症。此类放射疗法最常用于治疗原发性肺癌或它向其它器官的转移灶。另外，放射疗法可以用作外科手术后的治疗，以杀死在外科手术过程中不能看见或去除的非常小的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.16 US 61/169,7681.一种治疗或预防受试者的医学病症的方法，所述方法包括：给所述受试者施用治疗有效量的包含酪氨酸激酶抑制剂和 IGF-1R抑制剂的组合治疗剂或其药物组合物，其中相对于EGFR抑制剂或IGF-1R抑制剂的单独施用，所述组合治疗剂的施用产生增强的治疗效果，其足以治疗所述患者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述医学病症是厄洛替尼抗性的癌症。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述IGF-1R抑制剂或它的功能片段之一是特异性地结合人IGF-1R的抗体，且其中所述抗体包含至少一个非人起源的重链互补决定区 (CDR)和至少一个源自非人来源的轻链互补决定区 (CDR)，其中所述结合IGF-1R的抗体具有至少一种选自下述的性质：a) 结合IGF-1R，但不结合IR；(b) 结合包含胰岛素受体和胰岛素生长因子受体的杂合受体(IR/IGF-1R杂合-R)，但不结合单独的IR；c)抑制人IGF-1R和IGF-1和/或IGF-2之间的结合；(d) 以小于100 nM的抑制常数和/或IC50，结合杂合-R和它的天然配体，优选地在本文中命名为IGFl和/或IGF2和/或胰岛素；(e) 特异性地抑制所述IGF-1R的酪氨酸激酶活性；(f) 特异性地抑制所述杂合-R的酪氨酸激酶活性；(g) 对于所述杂合-R具有10 nM或更低的结合亲和力；(h) 下调IGF-1R 表达；(i) 下调杂合-R 表达；(j) 在体内抑制肿瘤生长。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述IGF-1R抗体包含一个重链和一个轻链，其中所述重链包含至少一个含有选自SEQ ID NO. 4、5或6的氨基酸序列的CDR，且所述轻链包含至少一个含有选自SEQ ID NO. 1、2或3的氨基酸序列的CDR。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗-IGF-1R抗体选自： dalotuzumab、figitumumab、cixutumumab、SHC 717454、Roche R1507和Amgen AMG479。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述人源化的抗体或它的功能片段之一包含：含有...
【专利技术属性】
技术研发人员：S萨思亚纳拉亚南，S凯西巴特拉，C温特，M查斯坦，
申请(专利权)人：S萨思亚纳拉亚南，S凯西巴特拉，C温特，M查斯坦，
类型：发明
国别省市：
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