用于治疗癌症的组合物和方法技术

公开了使用mTOR抑制剂和抗-IGF-1R抗体治疗癌症的方法。?

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号传递途径对于许多不同类型的人恶性肿瘤中的癌细胞的生长和存活而言是重要的。参见，Granville CA等人，“Handicapping the Race to Develop Inhibitors of the Phosphoinositide 4-Kinase/Akt/Mammalian Target of Rapamycin Pathway, Clin Cancer Res, 2006; 12(3) 679-89。该途径接受来自配体-受体相互作用(诸如表皮生长因子受体和胰岛素-样生长因子受体)的上游输入，并通过诸如雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)等下游效应物发信号。mTOR是一种关键的下游效应分子， 其调节对于细胞周期进程和许多其它重要的细胞生长过程而言关键的蛋白的生产。参见， Abraham RT禾口Gibbons, JJ, The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res, 2007； 13(11) 3109-14。PI3激酶轴(axis)的失调在人癌症中是常见的，这是由于过度活跃的生长因子受体信号传递、激活PI3K的突变、PTEN肿瘤抑制基因丧失功能和几种其它的导致mTOR激酶活性活化的机理。在临床上，PII轴的成功的药理学抑制已经集中于PI3激酶的上游生长因子受体和下游效应物，诸如mTOR。现在有大量临床证据表明，mTOR抑制剂可以为具有晚期恶性肿瘤的患者提供临床益处。胰岛素-样生长因子受体1 (IGF-1R，胰岛素受体家族的一种酪氨酸激酶受体) 参与细胞增生、分化，并在许多类型的癌症的恶性细胞的转化和维持中起重要作用。参见， Baserga, R 等人，Mini Review: The IGF-IR receptor in cancer biology, Int. J. Cancer 2003; 107: 873-77。IGR-IR和它的配体IGF-2在许多类型的晚期癌中过表达， 且配体-刺激的受体信号传递会在体外促进癌细胞的增生。重要的是，IGF-IR信号传递与 PII轴紧密相关。IGF-IR抑制已经在临床前研究中表现出有效的抗癌作用，且许多IGF-IR 抑制剂目前处于临床开发中。通过抑制PII轴中的上游和下游分子靶标，mTOR和IGF-IR抑制剂的组合可以提供协同效应。mTOR的抑制可以导致反馈环的活化，所述反馈环激活Akt癌基因，后者在体外和在取自用mTOR抑制剂治疗的患者的肿瘤活组织检查中，表现为肿瘤细胞中增强水平的磷酸-Akt。参见，Sun, S-Y 等人，“Priority Report: Activation of Akt and eIF4E survival pathways by rapamycin-mediated mammalian target of rapamycin inhibition, ” Cancer Res 2005; 65(16) : 7052-58，和 Gardner, H 等人，“Biomarker analysis of a phase II double-blind randomized trial of daily oral RADOOl (everolimus) plus letrozole or placebo plus letrozole as neoadjuvant therapy for patients with estrogen receptor positive breast cancer, ” San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, 2007 年 12 月 13-16 日.2006 年摘要。该反馈环可以通过IGF-IR和胰岛素受体底物参与信号传递，且被IGF-IR抑制剂抑制。结果，临床前研究已经证实，IGF-IR抑制剂和mTOR抑制剂的组合会在体外产生累加的或协同的抗肿瘤活性。最近，2个研究组已经独立地报道了在人肉瘤的异种移植物模型中组合雷帕霉素和抗-IGF-IR抗体的结果。参见，Kurmasheva RT等人，Poster: Combination of CP-751871, a human monoclonal antibody against the IGF-I receptor with rapamycin results in highly effective therapy for xenografts derived from childhood sarcomas, ，，EORTC 2007，禾口 Darko, IA 等人，Abstract: Evaluation of combined insulin-like growth factor receptor type I (IGF-IR) and mTOR pathway blockade in sarcoma xenograft models”· AACR年会 2007，4760。在这些研究之一中， 观察到建立的尤因肉瘤和骨肉瘤异种移植物的完全消退，同时观察到其它有效的抗肿瘤活性(具有来自组合的至少累加益处)。
技术实现思路
本专利技术提供了用mTOR抑制剂和抗-IGF-IR抗体治疗选自下述的癌症的方法非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、软组织或骨肉瘤和子宫内膜癌，其中所述mTOR抑制剂是 ridaforolimus、依维莫司、坦罗莫司、雷帕霉素-类似物或其组合，且所述抗-IGF-IR抗体是 dalotuzumab、figitumumab、cixutumumab、SHC 717454、Roche R1507、EM164 或 Amgen AMG479。附图说明图1: 使用Ridaforolimus + MK-0646组合提高致癌的PII信号传递的靶向。 使用MK-0646和Ridaforolimus的联合治疗会增加PII途径抑制，并阻断癌细胞增生。 (A)图解负反馈环的PI3激酶信号传递途径；(B)证实mTOR抑制会导致患者肿瘤中升高的AKT-P的公开数据；(C)在体外H2122细胞中响应于Ridaforolimus (IOnM)、MK-0646 (10ug/ml)或组合的途径信号传递；(D)指示在细胞中的细胞周期分布和细胞死亡的FACS 分析数据，所述细胞用在C中使用的浓度处理M小时。图2: Ridaforolimus和MK-0646组合在体外会增加效力。在有MK-0646或 ridaforolimus或组合存在下，在软琼脂中培养肺癌细胞系。使用荧光染料(LavaCell) 定量软琼脂菌落形成，并使用图象采集和分析平台(Isocyte)计算菌落面积和数目。A) 绘制96孔板的孔中的相对菌落面积。组合显著增强A549和H2122细胞系的生长抑制 (P<0. 02)。在下面指示了通过P-RTK阵列测得的RTK的活化状态和KRAS中的活化突变。B) 绘制了 9个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.16 US 61/1697571.一种使用mTOR抑制剂和抗-IGF-IR抗体治疗选自下述癌症的方法非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、软组织或骨肉瘤和子宫内膜癌，其中所述mTOR抑制剂选自ridaforolimus、依维莫司、坦罗莫司和它们的组合，且所述抗-IGF-IR抗体选自 dalotuzumab、figitumumab、cixutumumab、SHC 717454、Roche Rl507 禾口 Amgen AMG479。2.如权利要求1所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是ridaforolimus。3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗-IGF-IR抗体包含至少一个非人起源的重链互补决定区(CDR)和至少一个源自非人来源的轻链互补决定区(CDR)，其中结合IGF-IR的抗体具有至少一种选自下述的性质(a)结合IGF-1R，但是不结合顶；(b)结合包含胰岛素受体和胰岛素生长因子受体的杂合受体aR/IGF-lR杂合-R)，但是不结合单独的顶；(c) 抑制人IGF-IR和IGF-I和/或IGF-2之间的结合；(d)以小于100 nM的抑制常数和/或 IC50，结合杂合-R和它的天然配体，优选地在本文中命名为IGFl和/或IGF2和/或胰岛素；(e)特异性地抑制所述IGF-IR的酪氨酸激酶活...

【专利技术属性】
技术研发人员：S萨思亚纳拉亚南，C温特，R克林霍菲，
申请(专利权)人：S萨思亚纳拉亚南，C温特，R克林霍菲，
类型：发明
国别省市：