用于糖尿病的生物标记物和测定制造技术

本发明专利技术涉及新的生物标记物和其组合物。本发明专利技术还提供关于检测和监测疾病特别是糖尿病的测定和数据评估方法。具体的，根据本发明专利技术的生物标记物包括但不限于，额定的野生型蛋白质变异形式如Ｇｃ－球蛋白或ＧｃＧ（也以结合维他命Ｄ的蛋白质公知），β２－微球蛋白（ｂ２ｍ），半胱氨酸蛋白酶抑制剂Ｃ（ｃｙｓＣ），白蛋白（Ａｌｂｕｍｉｎ）和ＨｅｍＡ＆Ｂ。由本发明专利技术方法预期的糖尿病的特定形式包括但不限于，１型糖尿病（Ｔ１Ｄ），２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ），ｐｒｅ－Ｔ１Ｄ，和ｐｒｅ－Ｔ２ＤＭ。本发明专利技术还提供以一种测定检测多种生物标记物的方法并应用能够在疾病，如糖尿病确诊和监测中正确应用这些数据的数据评估方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于糖尿病的生物标记物和测定
技术介绍
据估计接近二千四百万的美国人患有糖尿病(总体患有1型和2型糖尿病)，这些人中的大约三分之一不知道本身患有疾病。糖尿病保守地估计是导致美国人死亡的第六诱导因素，并且发现在少数人群中患病率比例失调(具有更大的百分比)。从1990年到 2000年的十年以大约50 %的比率增加，估计糖尿病在接下来的四十年中会加倍流行，并且在一定程度上被认为是对种族的全球性威胁，导致死亡率增加，生活质量下降以及保健护理成本增加。在2007年，估计糖尿病护理的总费用为1740亿$，其中仅仅在医药支出上就占了总费用的大多数。每年糖尿病导致12，000-24，000的新的失明案例，并且是肾衰的诱导因素，导致具有晚期肾病的大约150，000患者仅在透析治疗上每年花费超过75亿$。其还导致60%的非创伤性下肢截肢(在2002年82，000是因为糖尿病造成的)，从成本计算治病的开销等于国家开销大约每年花费80亿$来进行下肢截肢。考虑到这些主要的缺陷 (死亡或伤残)，通过早期检测和治疗可防止(或至少延迟)糖尿病的影响。非药物治疗养生法以改变通常所吃的食物、减轻体重和进行系统锻炼的形式而关注于对生活方式进行干涉。对急性糖尿病的规范药物治疗通过磺脲或甲福明二甲双胍，以及短期作用形式或长期作用形式的胰岛素配方。最近，如由二肽基肽酶-IV抑制剂(例如，Januvia和(ialvus)代表的新药物显示出可预期控制血糖水平。此外，目前有超过350种的药物改进候选方案正在开发(例如，GLP-I变异体，DPP-IV抑制剂和SGLT2抑制剂)，使得糖尿病成为关于对健康研究开发方面的仅次于癌症的第二健康威胁。对于所有治疗的及时处理重要的是在早期的诊断，最好是通过在容易获取的生物流体中进行的生物标记物的敏感度检测。同样重要的是(特别是考虑到一些新药物研发)利用生物标记物来监测治疗的有效性。目前，在糖尿病检测中通常利用两种生物标记物血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)。 这两种标记物基本是对血流中血糖升高的直接监测(葡萄糖)和间接监测(HbAlc)。每一种标记物在检测和监测糖尿病中有其自身的用处。葡萄糖是对血糖升高的直接测量，并且用于协助对糖尿病的诊断和治疗监测。HbAlc是长期暴露于升高血糖的测量，时标通常等于血红蛋白体内的半衰期(60-90天)，并且通常用于监测正在进行的糖尿病治疗。两种标记物都可利用单一的临床检测平台(例如，Beckman Coulter SYNCHR0N)来测量，但是每一种需要不同的测定方案。葡萄糖通常利用酶测定(己糖激酶)利用分光光度读出进行测量，而 HbAlc利用对总血红蛋白的直接分光光度测量与适于测量糖化血红蛋白的浊度免疫抑制结合进行测量。此外，许多点护理装置(例如，Therasense Freestyle (斯而森利舒坦)(血糖)和Bio-Rad in2it (HbAlc))可用于两种标记物，显示出转译更接近于患者的生物标记物和测定的重要性。两种分析都依赖于对目标生物标记物中的相对少量变化的精确测量。在快速血糖测试中，小于100mg/dL的血糖水平被认为是正常的，而大于126mg/dL的血糖水平被认为患有糖尿病；在浓度上具有大约25%的变化。类似的增加与口服葡萄糖耐量试验(OGTT)相关，此处小于140mg/dL的血糖水平被认为是正常的，而大于200mg/dL的血糖水平指示患有糖尿病(大约40%的变化)。不是测量绝对浓度，而是测量相对于总血红蛋白的糖化血红蛋白。小于6%的HbAlc值是对于正常个体或接受治疗的糖尿病患者的目标值，而大于7% 的值指示治疗较差，并且会获准进行治疗上的变化(也就是，在相对量上小至16%的变化被认为是重要的)。对于混合问题，在这些值中存在灰色区域(也就是，100-125mg/dL的空腹血糖；OGTT = 140-200mg/dL ；以及HbAlc = 6-7% )，上述通常导致“糖尿病前期”状态。 因此，将健康状态与糖尿病前期状态区分或将糖尿病前期状态与糖尿病状态区分需要比当前可获得的单一标记物可提供的测量更为精确的测量。因此，需要研发多种新颖的标记物和测定，当利用合适的数据评估方法时其可正确地检测糖尿病以及监测治疗效果。
技术实现思路
本专利技术识别新的生物标记物和其组合物。本专利技术还提供关于检测和监测糖尿病的测定和数据评估方法。具体的，根据本专利技术的生物标记物包括但不限于，额定的野生型蛋白质变异形式。本专利技术预期的蛋白质变异可通过本领域内公知的方法进行，包括但不限于，基因变异(GM)，转译后修饰(PTM)和/或代谢改变(MA)。由本专利技术方法预期的糖尿病的特定形式包括但不限于，1型糖尿病(TlD)，2型糖尿病(T2DM)，1型糖尿病前期(pre-TID)，2型糖尿病前期(pre-T2DM)。生物标记物、测定和数据评估方法还暗示导致蛋白质相对变异的其他疾病。最重要的是可在存在野生形式蛋白质的情况下明确检测GM，PTM和MA蛋白质形式的测定能力。此外重要的在于以一种测定检测多种生物标记物以及应用数据评估方法 (能够在糖尿病确诊和监测中正确应用这些数据)的能力。因此，本专利技术的一方面涉及新的生物标记物，包括但不限于，Gc-球蛋白或GcG(也以结合维他命D的蛋白质公知)，β 2-微球蛋白032!11)，半胱氨酸蛋白酶抑制剂(((^80，白蛋白(Albumin)和 HemA&B。本专利技术的另一方面涉及通过检测和/或监测生物标记物来检测和监测疾病或紊乱(优选糖尿病)的方法，生物标记物包括但不限于，GM，PTM和MA形式的人类血浆和尿蛋白。在另一方面，本专利技术涉及通过利用多种测定来确定与糖尿病相关的GM，PTMJP / 或MA的组合以便检测和监测疾病或紊乱(优选糖尿病)的方法。还在另一专利技术，本专利技术涉及通过利用单一测定来同时确定与糖尿病相关的GM， PTM，和/或MA的组合以便检测和监测疾病或紊乱(优选糖尿病)的方法。在本专利技术的特定方面，GM, PTM和MA都存在于同一基因产品上并且都可以在单一的基于蛋白质的分析中被检测。还在另一方面，从根据本专利技术方法的多种标记物获得的多种数据利用分类算法进一步评估以便确定健康和糖尿病状态。在另一方面，根据本专利技术方法的生物标记物与体内寿命相关联以便确定与糖尿病和糖尿病前期状态相关的纵向记录。在特定的另一方面，根据本专利技术方法的生物标记物与体内寿命相关联以便确定与糖尿病处理和治疗相关的纵向记录。通过参照下述详细说明和附图将明了本专利技术的这些和进一步的其它目的。在该点上，各种参考都在背景部分以及详细说明中引用，每一参考以其整体结合于此作为参考。附图说明 该专利文件包含至少一幅彩色附图。在提出请求并支付所需费用的情况下将由专利和商标局来提供具有彩色附图的该专利副本。图1 从四个个体的GcG分析产生的反褶积ESI质谱覆盖图。质谱代表由研究过程中被研究的超过100个个体的分析产生的数据。来自三个主要等位基因产品(Gc-lF，Gc-lS 和Gc-2)以及低频变异等位基因(变异体)的信号被指示。此外还对自其相应等位基因产品(除了 Gc-2之外)在Am = +656Da处的自然糖基化进行观察。给出数据以便示出从应用于人群的GcG的目标性自上而下(“top-down”)分析产生本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．用于在受试者内检测和监测疾病或紊乱的方法，包括检测和测定在受试者体液蛋白质内的基因变异（ＧＭ）、转译后修饰（ＰＴＭ）或代谢改变（ＭＡ）的生物标记物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰德尔·W·尼尔森，
申请(专利权)人：兰德尔·W·尼尔森，
类型：发明
国别省市：US