本发明专利技术涉及式Ⅰ的化合物低聚糖－间隔子－ＧｐⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂（Ⅰ），其中低聚糖是包括四到二十五个单糖单位的带负电荷的低聚糖残基，所述电荷由带正电荷的平衡离子平衡，并且其中低聚糖残基衍生自本身具有（ＡＴ－Ⅲ介导的）抗Ⅹａ活性的低聚糖；间隔子是化学键或基本上药理学无活性的连接残基；ＧｐⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂是模拟纤维蛋白原的ＲＧＤ和／或Ｋ（ＱＡ）ＧＤ片段的残基，包括位于该残基内彼此距离为１０－２０的羧化物部分和碱性部分；或其可药用盐或其前体药物或溶剂化物；其中式Ⅰ的化合物另外包括至少一个与生物素标记或其类似物的共价键。本发明专利技术的化合物具有抗血栓形成活性，并且可用于治疗或预防血栓形成疾病。本发明专利技术的化合物的抗血栓形成活性可以在在紧急状况下通过给予具有高生物素亲合力的抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白及其类似物进行中和。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的可被中和的双重抑制剂，其衍生自EP 1574516描述的双重抑制剂。已经发现可以将某些生物素“标记”连接于EP1574516中所述化合物的结构或被引入到所述化合物的结构中，产生可被中和的双重抑制剂，所述生物素标记为如下基团 在本文中也被称为“BT”(衍生自六氢-2-氧代-1H-噻吩并咪唑-4-戊酸，优选D(+)-异构体)。 因此，本专利技术涉及式(I)的化合物 低聚糖-间隔子-GpIIb/IIIa拮抗剂(I)， 其中 低聚糖是包括四到二十五个单糖单位的带负电荷的低聚糖残基，所述电荷由带正电荷的平衡离子平衡，并且其中低聚糖残基衍生自本身具有(AT-III介导的)抗Xa活性的低聚糖； 间隔子是化学键或基本上药理学无活性的连接残基； GpIIb/IIIa拮抗剂是模拟纤维蛋白原的RGD和/或K(QA)GD片段的残基，包括位于该残基内彼此距离为 的羧化物部分和碱性部分； 或其可药用盐或其前体药物或溶剂化物； 其中式I的化合物另外包括至少一个与生物素标记或其类似物的共价键。 通过ATIII介导的凝固因子Xa抑制和通过拮抗纤维蛋白原与其受体的结合而抑制血小板凝聚，本专利技术的化合物是有效的抗血栓形成剂。它们可用于治疗和(可能用于)预防血栓性疾病。这包括其中凝结级联被激活的许多血栓形成状态和前血栓形成状态，其包括但不限于深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性静脉炎、由血栓形成或栓塞引起的动脉阻塞、血管成形术过程中或之后的动脉再阻塞、动脉损伤或侵入性心脏操作过程之后的再狭窄、手术后的静脉血栓形成或栓塞、中风和心肌梗死。 本专利技术的化合物中的生物素标记(或其类似物)迅速被特异解毒药识别并且与之结合，所述特异解毒药为抗生物素蛋白(The Merck Index，第十二版，1996，M.N.920，第151-152页)或链霉抗生物素蛋白，质量分别等于约66000和60000Da的两种四聚体蛋白质，具有非常高的生物素亲合力。因此，在紧急情况中，可以通过使用抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白迅速中和本专利技术的双重抑制剂的作用，例如通过注射包含抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白的药物溶液进行。可同样地使用具有高生物素亲合力的抗生物素蛋白和链霉抗生物素蛋白类似物。产生的无活性的解毒剂-抑制剂复合物被从血液循环清除。 已经在使用相应的非生物素化的化合物的比较研究中发现，将生物素标记引入到双重抑制剂中不会妨碍它们的血小板凝聚抑制活性，也不妨碍它们的抗凝血酶III(AT-III)介导的抗Xa能力。另外，给予抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白引起快速的并且最高为定量的式I化合物的抗血栓形成活性中和。 可用作本专利技术的标记的生物素类似物可选自但不限于在Piercecatalogue，1999-2000，第62到81页中所示的生物素类似物，例如6-生物素酰胺基己酸酯(biotinamidohexanoate)、6-(6-生物素酰胺基己酰胺基)己酸酯、和2-生物素酰胺基乙硫醇等。在这种类似物中，前述定义的生物素标记BT是该结构的特征部分。其它类似物为例如在生物素酰胺键上烷基化的生物素类似物(其中烷基为(1-4C)烷基，优选甲基)，其对于生物素化物酶裂解是稳定的；或者在生物素酰胺键的α位包括例如羟基亚甲基、羧化物、或乙酸根的其它生物素类似物。 优选的生物素类似物为式-(NH-CO)n-(CH2)p-X-BT，其中n为0或1，p为4或5，X＝NH、N(1-4C)烷基、-NH-CH(CH2OH)-CH2-C(O)-NH-、-NH-CH(CH3)-CH2-C(O)-NH-、-NH-CH(COOH)-CH2-C(O)-NH-、-NH-CH(CH2COOH)-CH2-C(O)-NH-，和BT如前述定义的。 具有四到二十五个单糖单位的任何带负电荷的低聚糖残基都可用于本专利技术的化合物中。适合的本专利技术化合物是其中低聚糖为硫酸化低聚糖残基的低聚糖。优选地，低聚糖残基衍生自本身具有(AT-III介导的)抗-Xa活性的低聚糖，例如在EP 0,454,220、EP 0,529,715、WO 97/47659、WO 98/03554和WO 99/36443中公开的低聚糖。另外优选的是具有四到十六个单糖单位的低聚糖残基。最优选地，低聚糖是硫酸化的五糖残基。优选的五糖残基为结构A 其中R1独立地为生物素标记或其类似物、OSO3-或(1-8C)烷氧基。 特别优选的五糖具有结构B 其中R1为OCH3或OSO3-。在最优选的结构B的五糖中，R1为OSO3-。 间隔子是键或基本上药理学无活性的、可弯曲的连接残基；本文中使用的术语“基本上药理学无活性的”是指间隔子不含本身在本专利技术化合物的为治疗有效的剂量表现出药理学活性的原子或基团。因此，在本专利技术化合物用作抗血栓形成剂的剂量，间隔子的性质不会引起明显的药理学副作用。在优选的实施方案中，间隔子是基本上药理学无活性的连接残基，优选具有沿着间隔子的“骨架”计数为1-50个原子，低聚糖残基的氧未包括在内。间隔子可以包括(在一定程度上)刚性单元，例如环状结构和不饱和键。优选本专利技术的化合物的间隔子是可弯曲的。可以由本领域技术人员容易地设计适合的间隔子。更优选的间隔子长度是10-35个原子，特别是10-28个。由于合成的原因，认为更长的间隔子不太适合，然而，更长的间隔子仍可以成功地用于本专利技术的化合物。非常适合的间隔子包括至少一个-(CH2CH2O)-单元。更优选的间隔子包括更多个、优选六个-(CH2CH2O)-单元。 间隔子与GpIIb/IIIa拮抗剂残基的连接位置可以实质上任意选择，只要不消除GpIIb/IIIa拮抗剂活性。因此，典型地存在的羧化物部分(任选地被酯化)和碱性部分必须保持不受影响。 在本专利技术优选的化合物中，GpIIb/IIIa拮抗剂残基选自衍生自以下的残基Ro 435054、SC 54701(珍米洛非班)、RWJ 50042、西拉非班(Ro 443888)、拉米非班(Ro 449883)、GPI 562、FK 633、替罗非班(MK 383)、奥波非班(SC 57101)、埃替非巴肽(C6822)、罗昔非班(XV 459)、艾罗非班(RWJ 53308)、SR 121787、来达非班(BIBU 52)、洛曲非班(SB 214857)、更托非班(YM 028)、T-250、EF 5077、ZD 2486、TAK 029、TP 9201、L 703014、SR 121566(SR 121787的活性形式)和UR-3216。所述残基的衍生物还包括化学修饰的残基，其中包括(任选地被酯化的)羧化物部分和碱性部分(或被保护的碱性部分)的部分得到保留。在优选的实施方案中，选择SR 121566(SR 121787的活性形式)。最优选的是其中GpIIb/IIIa拮抗剂残基衍生自替罗非班的化合物。 本专利技术优选的化合物包括一个与生物素标记或其类似物的共价键。 生物素(或其类似物)标记可存在于式I化合物的所有部分中。因此，本专利技术的实施方案是如下的化合物，其中(a)式I的化合物的低聚糖残基包括与生物素标记或其类似物的共价键，(b)式I的化合物的间隔子包括与生物素标记或本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物低聚糖－间隔子－ＧｐⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂（Ⅰ），其中低聚糖是包括四到二十五个单糖单位的带负电荷的低聚糖残基，所述电荷由带正电荷的平衡离子平衡，并且其中低聚糖残基衍生自本身具有（ＡＴ－Ⅲ介导的）抗Ⅹａ活性的低聚糖；间隔子是化学键或基本上药理学无活性的连接残基；ＧｐⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂是模拟纤维蛋白原的ＲＧＤ和／或Ｋ（ＱＡ）ＧＤ片段的残基，包括位于该残基内彼此距离为１０－２０＊的羧化物部分和碱性部分；或其可药用盐或其前体药物或溶剂化物；其中式Ⅰ的化合物另外包括至少一个与生物素标记或其类似物的共价键。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M德科特，CAA范伯伊克尔，CD尼科尔森，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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