式（Ⅰ）的化合物：其中：Ｒ↑［１］代表氢原子、卤原子、烷基或烷氧基，Ｘ代表氧原子、硫原子或ＮＲ基团，其中Ｒ代表氢原子或烷基，Ａ代表说明书中所述的任一基团，它们的异构体，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。药物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的金属蛋白酶抑制剂，制备方法及含有其的药物组合物。在生理学状态下，结缔组织的合成与细胞外基质的降解处于动态平衡。这种降解是由已有基质细胞分泌的锌蛋白酶(金属蛋白酶)引起的不意味着任何限定，它们是胶原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)、明胶酶或IV型胶原酶(MMP-2，MMP-9)和溶基质素(MMP-3)。在正常状态下，由天然抑制剂，如与金属蛋白酶形成非活性配合物的α2-巨球蛋白或TIMPs(金属蛋白酶的组织抑制剂)调节这些分解代谢酶的合成和分泌，以及其细胞外酶活性。病理学上常见的病因是其所涉及的酶在活化酶的活性和其天然抑制剂之间失衡，其结果是过度的组织降解。由金属蛋白酶催化的细胞外基质的再吸收而引起的失控的和加速的膜降解是许多病的常见特征，如风湿性关节炎、关节病、肿瘤发病和生长，包括恶性扩散和肿瘤转移的形成、溃疡、动脉粥样硬化等等。BB94，一种金属蛋白酶抑制剂，目前在临床应用中已表现出抗肿瘤活性，它被证实具有对卵巢癌的活性(Becket等人，DDT 19961(1)，16)。因此可以预期金属蛋白酶抑制剂将恢复蛋白酶和抑制剂之间的平衡，并因此利于改善这种病理的发展。文献中已描述了某些金属蛋白酶抑制剂，更为具体而言，需要指出的是在以下专利说明书中所述的化合物WO 95/35275、WO95/35276、EP 606 046、WO 96/00214、EP 803 505、WO 97/20824和EP 780 386。本专利技术的化合物不仅是新的，而且已证明是比文献中所述的化合物更为有效的金属蛋白酶抑制剂，因而使其有可能应用于癌、风湿病如关节病和风湿性关节炎、动脉粥样硬化等的治疗。更为具体而言，本专利技术涉及式(I)的化合物 其中R1代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，X代表氧原子、硫原子或NR基，其中R代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，A代表以下任一基团 其中，其中Ra代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)-烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基， 其中Rb和Rc，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，而n为0、1或2，或 它们的异构体、N-氧化物和其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。在这些药学上可接受的酸中，非限定性的举例有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲烷磺酸、樟脑酸等等。在这些药学上可接受的碱中，非限定性的举例有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、叔丁胺等等。本专利技术优选的化合物为式(I)的化合物，其中X代表氧原子。R1优选为氢原子。当A代表基团 时，该基团优选为基团 本专利技术优选的化合物为-N-羟基-(5R)-6-{磺酰基}-4，5，6，7-四氢-呋喃并吡啶-5-甲酰胺，-N-羟基-(3S)-2，2-二甲基-4-{磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺，-N-羟基-4-{{磺酰基}甲基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，及其加成盐。本专利技术还涉及制备式(I)的化合物的方法。当式(I)的化合物中的A代表以下任一基团时， 和 该方法的特征在于存在一个作为起始物质的式(II)的化合物 其中R1和X如式(I)所定义，而Hal代表卤原子，该化合物可以与以外消旋形式或特定异构体形式的化合物(IIIa)和(IIIb)之任一反应， 其中Rb、Rc和n如式(I)所定义，从而分别得到式(IVa)和(IVb)的化合物 其中，X、R1、Rb、Rc和n如式(I)所定义，将它们去保护分别得到式(Va)和(Vb)的化合物， 其中，X、R1、Rb、Rc和n如式(I)所定义，使它们接受O-取代的羟基胺的作用，并在去保护异羟肟酸酯官能团后分别得到式(I/a)和(I/b)的化合物 其中，X、R1、Rb、Rc和n如式(I)所定义，式(I/a)和(I/b)的化合物-可任选地被转化为相应的N-氧化物，-如果需要的话，根据常规的纯化技术将其纯化，-如果合适的话，根据常规分离技术将其分离为它的异构体，-如果需要的话，将其转化成其药学上可接受的酸或碱的加成盐。如式(I)的化合物中的A代表基团 该方法的其特征在于存在一个用作起始物质的式(VI)的化合物 其中R1和X如式(I)所定义，而Hal代表卤原子，该化合物与式(VII)的化合物反应 其中Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，在酸水解后得到式(VIII)的化合物 其中R1和X如式(I)所定义，将该化合物与氧化剂反应得到式(Ix)的化合物 其中X和R1如式(I)所定义，使该化合物接受O-取代的羟基胺的作用，并在去保护异羟肟酸酯官能团后得到式(I/c)的化合物，式(I)的化合物的特例 其中R1和X如式(I)所定义，可任选地将该化合物转化为对应的N-氧化物，如果需要的话，根据常规的纯化技术将其纯化，如果合适的话，根据常规分离技术将其分离为它的异构体，如果需要的话，将其转化成其药学上可接受的酸或碱的加成盐。以式(X)的化合物作为起始物质得到式(II)和(VI)的化合物 其中Hal代表卤原子，而X如式(I)所定义，将其与溴化三苯膦反应得到式(XI)的化合物 其中Hal和X如上文定义，将其与式(XII)的异烟酰氯反应 其中R1为如式(I)定义，得到式(VI)的化合物 其中Hal、X和R1如上文定义，然后在二氧化硫和正丁基锂的存在下将其转化为式(XIII)的化合物； 其中R1和X如上文定义，然后在磺酰氯的存在下将其转化为式(II)的化合物 其中Hal、X和R1如上文定义。本专利技术还涉及包括与一或多种惰性、无毒的药学上可接受的赋形剂或载体组合的作为活性成分的至少一种式(I)的化合物的药物组合物。在本专利技术的药物组合物中，具体可提及的是适于口服、肠道外(静脉内或皮下)或鼻给药的片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏、皮肤凝胶、注射剂、饮用悬浮物等等。可以根据疾病的性质和严重性、给药途径和患者的年龄及重量来调节所用剂量。剂量范围为每天0.01-2g，一次或多次给药。以下实施例例举本专利技术，但不是以任何方式对其限定。所用的起始物质是已知的产品或根据已知的方法制备。该制备产生用于制备本专利技术化合物的合成中间产物。根据常规的分光光度技术(红外、NMR、质谱等)测定实施例和制备中所述的这些化合物的结构。制备A4-(硫基甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯步骤A4-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯氮气下将47g三苯基膦溶于350ml四氢呋喃(THF)。冷却至0℃，然后将34.9ml偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)加到该溶液。搅拌30分钟后，加入在300ml的THF中的含有89mmol 4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯和12.8ml硫代乙酸的溶液。室温下搅拌过夜并蒸发至干后，将残留物置于醚中。过滤后，蒸发滤液，得到期望的油状产物，在二氧化硅柱上，采用二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10)的混合物作为洗脱剂进行色谱层析纯化。步骤B4-(硫基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯将在乙醇中的92ml 2.2N盐酸溶液加到溶于50ml乙醇的67.4mmol的以上步骤得到的化合物。搅拌过夜，然后将其全部蒸发至干得到期望的油本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）Ｒ↓［１］代表氢原子、卤原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，Ｘ代表氧原子、硫原子或ＮＲ基，其中Ｒ代表氢原子或者直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］）烷基，Ａ代表以下任一基团：●＊＊＊其中，其中Ｒ↓［ａ］代表氢原子、卤原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，●＊＊＊其中Ｒ↓［ｂ］和Ｒ↓［ｃ］，可以相同或不 同，代表氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，而ｎ为０、１或２，或●＊＊＊它们的异构体、Ｎ－氧化物和其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G迪南特尤尔，A比诺伊斯特，P帕斯托莱奥，M萨巴蒂尼，J希克曼，A皮埃尔，G塔克，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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