2－氨基－3,4－二氢喹唑啉类在生产用于治疗或预防因局部缺血情况导致的疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的２－氨基－３，４－二氢喹唑啉类及其药物上可相容的盐在生产用于治疗和预防局部缺血性疾病的药物中的用途。Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３具有权利要求中所述的含义。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二氢喹啉类在生产用于治疗或预防因局部缺血情况导致的疾病的药物中 ...的制作方法
本专利技术涉及通式(I)的2-氨基-3，4-二氢喹唑啉类及其药物上可接受的盐在生产用于治疗和预防局部缺血性疾病的药物中的用途。 在通式I中R1和R2是氢、F、Cl、Br、I、直链或支链C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，R3是氢、直链或支链C1-C4-烷基或苯基，所述的苯核不被取代或带有一至三个选自F、Cl、CH3和CH3O的取代基。优选的是通式I化合物及其盐的用途，其中R1和R2是氢、氟、氯、直链或支链C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基；R3是氢或甲基。如果R1、R2和R3三个取代基之一含有一个不对称中心，那么本专利技术包括S和R构型的化合物。这些化合物可以作为旋光异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物的形式存在。从下列文献得知通式I的化合物EP530994，其中将它们描述为适应征AIDS中HIV逆录酶的抑制剂；美国专利号US3,560,050，其中描述了它们的止痛、利尿和抗炎作用；和Kosasayama等，《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)27，880(1979)和Ishikawa等，文献同上，28，1357(1980)，其中能够显示2-氨基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉对血小板聚集的抑制作用。目前已经令人惊奇地发现这些已知化合物的显著特征在于对Na+/H+交换的抑制作用。因此，作为其药理特性的结果，它们非常适合于生产具有用于预防梗塞和治疗梗塞以及治疗心绞痛的心脏保护成分的抗心律失常药，其中也可以以预防方式抑制或显著减少局部缺血诱发的损害形成中、特别是引起局部缺血诱发的心律失常过程中的病理生理学过程。由于本专利技术所用的通式I的化合物对病理性缺氧和局部缺血情况的保护作用，作为对细胞Na+/H+交换机制产生抑制作用的结果，它们可以用作治疗因局部缺血导致的所有急性或慢性损害或由此以原发或继发方式诱发的疾病的药物。这一结果与其作为用于例如器官移植形式的手术干预的药物相关，其中可以将本专利技术所用的化合物用于在将器官取出供体前后对其进行保护，例如在用生理浴液处理或储存过程中和在转移至受体过程中保护取出的器官。本专利技术所用的化合物在例如对心脏和外周血管实施血管成形的手术干预时也是具有保护作用的有价值的药物。根据所述化合物对局部缺血诱发的损害的保护作用，它们还适合作为治疗神经系统局部缺血、特别是中枢神经系统局部缺血的药物，其中它们适合于例如治疗中风或脑水肿。此外，通式I的化合物还适合于治疗各种形式的休克，例如过敏性休克、心源性休克、血容量减少性休克和细菌性休克。此外，本专利技术所用的通式I化合物的显著特征在于对细胞增殖、例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖的强抑制作用。本专利技术所用的通式I的化合物由此适合用作细胞增殖是原发或继发原因的疾病的有价值的治疗药物，并且由此可以用作抗动脉粥样硬化药、针对下列疾病的活性剂糖尿病晚期并发症；癌性疾病；纤维化疾病，诸如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化；器官肥大和增生、特别是前列腺增生和前列腺肥大。本专利技术所用的化合物是细胞钠/质子反向转运剂(Na+/H+交换剂)的有效抑制剂，其中所述的细胞钠/质子反向转运剂(Na+/H+交换剂)可以在许多疾病(主要是高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中增多、甚至在诸如例如红细胞、血小板或白细胞这样易于测定的那些细胞中也增多。本专利技术所用的化合物由此适合作为既突出又简单的有专长的工具，例如将它们用作确定和区分某些形式的高血压、还有动脉粥样硬化、糖尿病、增殖性疾病等的诊断剂。此外，本专利技术所用的通式I的化合物适用于预防高血压、例如原发性高血压发生的预防疗法。此外，已经发现本专利技术所用的通式I的化合物对血清脂蛋白显示出有利作用。一般认识到就形成动脉硬化的血管改变、特别是在冠心病中动脉硬化的血管改变而言，过高的血脂值、即所谓的血脂蛋白过多是主要的危害因素。因此使升高的血清脂蛋白降低对预防动脉粥样硬化改变并使其退化而言具有特别的重要性。除降低总血清胆固醇外，降低这种总胆固醇的特异性致动脉粥样化的脂类部分、特别是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)具有特别的重要性，因为这些脂类部分是致动脉粥样化的危害因素。然而，对冠心病的预防作用归因于高密度脂蛋白。因此，降脂血剂不仅应能够降低总胆固醇、而且特别应能够减少VLDL和LDL血清胆固醇部分。目前已经发现本专利技术所用的通式I的化合物就影响血清脂类水平而言表现出有价值的治疗应用特性。因此，例如，诸如所观察到的，它们可明显使因对富含胆固醇和富含脂类的膳食的饮食摄取量增加或病理代谢改变、例如一般相关的血脂过多所造成的升高的LDL和VLDL的血清浓度降低。由此可以将它们用于预防动脉粥样硬化改变并使其退化，即它们排除了一个构成因果的危害因素。这些疾病不仅包括原发性血脂过多、而且包括某些诸如例如在糖尿病中发生的继发性血脂过多。此外，本专利技术所用的通式I的化合物使因代谢异常诱发的梗塞明显降低，并且特别是使诱发的梗塞大小及其严重程度显著减少和降低。此外，本专利技术所用的通式I的化合物对抗因代谢异常诱发的内皮损害的产生有效保护作用。由于这种对抗内皮功能异常综合征的血管保护作用，所以通式I的化合物是预防和治疗冠状血管痉挛、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张性心肌病以及血栓形成疾病的有用的药物。因此，本专利技术所用的化合物I可以有利地用于生产治疗血胆固醇过多的药物；用于生产预防动脉粥样化形成的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化的药物；用于生产预防和治疗因胆固醇水平升高导致的疾病的药物；用于生产预防和治疗因内皮功能异常导致的疾病的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化诱发的高血压的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化诱发的血栓形成的药物；用于生产预防和治疗血胆固醇过多诱发的和内皮功能异常诱发的局部缺血性损害和局部缺血后再灌注损害的药物；用于生产预防和治疗血胆固醇过多诱发的和内皮功能异常诱发的心脏肥大和心肌病的药物；用于生产预防和治疗血胆固醇过多诱发的和内皮功能异常诱发的冠状血管痉挛和心肌梗塞的药物；用于生产与降血压物质、优选与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合的治疗上述疾病的药物。证明通式I的NHE抑制剂与降低血脂水平的活性化合物、优选与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的联合用药是具有提高作用和减少活性化合物应用的有利的联合用药，其中HMG-CoA还原酶抑制剂可产生降血脂作用且由此提高通式I的NHE抑制剂的降血脂特性。要求保护通式I的钠/质子交换抑制剂在生产用于降低血脂升高水平的新型药物中的用途以及钠/质子交换抑制剂与具有降血压和/或降血脂作用的药物的联合用药。在这种情况中可以经口服、非肠道、静脉内、直肠或通过吸入给予含有化合物I的药物，优选的给药方式取决于疾病的特定过程。在这种情况中，可以将化合物I自身或与药物赋形剂一起用于兽用药和人用药。本领域技术人员可以基于其专门知识而熟练使用适合于所需药物制剂的赋形剂。除溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性化合物载体外，例如还能够使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。就口服给药形式而言，将本专利技术所用本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐在生产用于治疗和预防局部缺血性疾病的药物中的用途：＊＊＊ Ⅰ其中在通式Ⅰ中：Ｒ１和Ｒ２是氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基，Ｒ３是氢 、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或苯基，所述的苯核不被取代或带有一至三个选自Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ↓［３］和ＣＨ↓［３］Ｏ的取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A威彻特，U阿尔伯斯，HW詹森，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]