本发明专利技术涉及将酮肟氢化以选择性形成氨基醇立体异构体的方法，特别是涉及将４，５－二氢－咪唑并［４，５，１－ｊｋ］［１］苯并氮杂－２，６，７［１Ｈ］－三酮－６－肟或其盐氢化以选择性形成６－氨基－７－羟基－４，５，６，７－四氢－咪唑并［４，５，１－ｊｋ］［１］－苯并氮杂－２［１Ｈ］－酮的立体异构体或其盐的方法。本发明专利技术还涉及６－氨基－７－羟基－４，５，６，７－四氢－咪唑并［４，５，１－ｊｋ］［１］－苯并氮杂－２［１Ｈ］－酮氢化产物或其盐用于选择性制备齐帕特罗的立体异构体或其盐的用途，以及这种齐帕特罗立体异构体或盐在用于动物的治疗方法和药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5,6,7-四氢-咪唑并-苯并氮杂-2-酮和齐帕特罗 ...的制作方法
本专利技术涉及将酮肟氢化以选择性形成氨基醇立体异构体的方法，特别是涉及将4，5-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，6，7-三酮-6-肟或其盐氢化以选择性形成，5，6，7-四氢-咪唑并-苯并氮杂 -2-酮的立体异构体或其盐的方法。本专利技术还涉及，5，6，7-四氢-咪唑并-苯并氮杂 -2-酮氢化产物或其盐用于选择性制备齐帕特罗立体异构体或其盐的用途，以及这种齐帕特罗立体异构体或盐在用于动物的治疗方法和药物中的用途。
技术介绍
齐帕特罗是一种已知的肾上腺素能β-2激动剂，具有以下结构 齐帕特罗的IUPAC命名是4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-(异丙基氨基)咪唑并-苯并氮杂 -2(1H)-酮。齐帕特罗的化学文摘(CA)命名是4，5，6，7-四氢-7-羟基-6--咪唑并苯并氮杂 -2(1H)-酮。 齐帕特罗的一般结构具有两个手性原子 因此，齐帕特罗具有四种立体异构体。这些立体异构体可以确定为“(6R，7R)”、“(6R，7S)”、“(6S，7R)”和“(6S，7S)”。外消旋的反式齐帕特罗(即，(6R，7R)和(6S，7S)立体异构体的混合物)已经在文献中确定为“RU42173”。这些反式立体异构体具有以下结构 公知的是，齐帕特罗、各种齐帕特罗衍生物、和齐帕特罗的各种药学可接受的酸加成盐及其衍生物可以在例如家畜、家禽、和/或鱼中用于提高体重增加的速率、改善饲料转化率(即，降低每体重增加量的饲料量)、和/或提高畜体的瘦肉含量(即，提高畜体软组织中的蛋白质含量)。在例如美国专利US4,900,735中，Grandadam描述了外消旋的反式齐帕特罗及其盐的动物饲养学组合物，其可用于提高包括牛、猪、羊、和家禽在内的温血动物的体重和肉质。并且美国专利US7,207,289描述了使用离子载体/大环内酯/齐帕特罗剂量给药方案来提高牛肉生产，在保持牛肉生产的情况下降低饲料摄取，以及降低牛的肝脓肿的发病率。 齐帕特罗的制备方法是本领域中已知的。例如，在美国专利US4,585,770中，Fréchet等人讨论了由特征为，5，6，7-四氢-咪唑并-苯并氮杂 -2-酮衍生物及其药学可接受的酸加成盐的分类所包含的化合物。所述衍生物结构上对应于下式 这里，R可以是各种取代基，并且波形线表示连接于6-氨基和7-OH基团的键为反式构型。该分类包括外消旋的反式齐帕特罗(在R是异丙基时)。 在美国专利US4,585,770中报告的方法使用4，5-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，6，7-三酮-6-肟作为中间体。该化合物结构上对应于式(I) 如美国专利US4,585,770中所述，4，5-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，6，7-三酮-6-肟可以由本领域中长久以来已知的起始原料来形成。美国专利US4,585,770举例说明了使用两种起始原料。在所述两个实施例中，使用起始原料来形成5，6-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，7--二酮，其又可以用于制备4，5-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，6，7-三酮-6-肟。 在美国专利US4,585,770中的一个实施例中，起始原料是1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮，其描述在J.Chem.Soc.Perkins，p.261(1982)中 1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮 美国专利US4,585,770指出1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮可以与4-卤代丁酸烷基酯(即，RA-(CH2)3-COORB(其中，RA为Cl，Br或I；RB为C1-C4-烷基)，例如，4-溴代丁酸甲酯或乙酯)和碱(例如，碱金属)反应，形成丁酸酯，其又可以在链烷醇(例如，甲醇或乙醇)中用酸(例如，H2SO4)水解，以除去甲基乙烯基取代基。水解产物然后可以通过使其在链烷醇中与碱(例如，NaOH或KOH)反应进行皂化，形成羧酸。随后，可以通过使羧酸与亚硫酰氯反应得到氯化物、然后在有机溶剂(例如，二氯甲烷或二氯乙烷)中用路易斯酸(例如，氯化铝)处理所述氯化物而将羧酸终端的侧链环化，形成5，6-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，7--二酮。 参见美国专利US4,585,770，第4栏第3行～第5栏第14行；和实施例14，第12栏第1-68行。 在美国专利US4,585,770中的另一个实施例中，起始原料是1，3-二氢-1-苄基-2H-苯并咪唑-2-酮，其描述在Helv.，第44卷，第1278页(1961)中 1，3-二氢-1-苄基-2H-苯并咪唑-2-酮 美国专利US4,585,770指出，1，3-二氢-1-苄基-2H-苯并咪唑-2-酮可以与4-溴丁酸乙酯和氢化钠反应，形成1，3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸酯，其又可以通过与甲醇中的NaOH反应进行皂化反应，形成1，3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸。然后可以通过使1，3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸与亚硫酰氯反应得到氯化物、然后在二氯乙烷中用氯化铝处理所述氯化物而将所述丁酸侧链环化。又可以在苯酚中使用正磷酸将环化的产物水解，形成5，6-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，7--二酮。参见美国专利US4,585,770，实施例1，步骤A-D，第6栏第10行到第7栏第35行。 使用如美国专利US4,585,770中报告的方法，可以使5，6-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，7--二酮与亚硝酸烷基酯(例如，亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯)在碱或酸(例如，HCl)的存在下反应，以形成4，5-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，6，7-三酮-6-肟。所述4，5-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，6，7-三酮-6-肟又通过催化氢化(例如，在炭载钯的存在下使用氢)和/或硼氢化钠还原，以形成外消旋的反式，5，6，7-四氢-咪唑并-苯并氮杂 -2-酮 在美国专利US4,585,770中举例说明的实施例中，将所述4，5-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，6，7-三酮-6-肟转化为外消旋的反式，5，6，7-四氢-咪唑并-苯并氮杂 -2-酮分两个步骤进行首先使4，5-二氢-咪唑并苯并氮杂 -2，6，7-三酮-6-肟在Pd-C的存在下与H2反应，然后在过滤之后使氢化产物与硼氢化钠反应。参见美国专利US4,585,770，第2栏第50行到第4栏第2行；实施例1，步骤E&F，第7栏第38行到第8栏第3行。 美国专利US4,585,770报告了，5，6，7-四氢-咪唑并-苯并氮杂 -2-酮的反式立体异构体可以在还原剂(例如，碱金属的氢硼化物或氰基氢硼化物，例如氰基硼氢化钠)的存在下用丙酮烷基化，以形成外消旋的反式齐帕特罗 本文档来自技高网...
【技术保护点】
选择性制备６－氨基－７－羟基－４，５，６，７－四氢－咪唑并［４，５，１－ｊｋ］［１］－苯并氮杂＊－２［１Ｈ］－酮的立体异构体或其盐的方法，其中： 所述方法包括在催化剂的存在下使４，５－二氢－咪唑并［４，５，１－ｊｋ］［１］苯并氮杂＊－ ２，６，７［１Ｈ］－三酮－６－肟或其盐与Ｈ２反应；且 所述催化剂包括由至少一种配体与至少一种第Ⅷ族过渡金属形成的金属配合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JJ阿尔梅纳佩里亚，M布林克，G盖斯，R卡迪洛夫，T迈耶，
申请(专利权)人：英特威国际有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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