五环紫杉烷化合物制造技术

由通式（Ｉ）表示的、具有多个取代基的新的紫杉醇衍生物，它们可以用作能够口服给药的抗肿瘤化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能够口服给药并且具有抗肿瘤活性的紫杉醇衍生物。迄今从天然来源但仅以极其少量得到紫杉醇。然而，已报道使用由下式表示的紫杉醇前体10-O-去乙酰基浆果赤霉素(baccatine)III(它可以相对大的量得自红豆杉属(Taxus)植物的叶子和其它部分)合成的紫杉醇衍生物。 在它们当中，已经注意到具有下式结构的化合物(紫杉特尔(taxotere)，在下文中称作“化合物A”)作为具有与紫杉醇相同或更高的抗肿瘤活性的化合物，并且其作为抗肿瘤药的开发正在进行中。 本专利技术人已报道通过将还原9-位酮形成的羟基和10位羟基转化为环状缩醛形式得到的化合物具有强的抗肿瘤活性(JP-A-9-12578，在此使用的术语“JP-A”指的是“公开未审查的日本专利申请”)。紫杉醇、紫杉特尔和JP-A-9-12578中公开的化合物作为抗肿瘤药是有前途的。然而，对于JP-A-9-12578的实施例中公开的化合物而言，它具有毒性的缺点，经口服给予这些化合物的效力并不清楚。例如，从减轻患者在给药时间和医疗经济性上的负担的角度，需要能够口服给予的紫杉醇衍生物。作为得到紫杉醇衍生物的广泛研究的结果，该衍生物能够确保适于口服给药的高度安全性，同时维持高的抗肿瘤活性和改善毒性问题，本专利技术人已进行了广泛的研究并得到即使例如在使用小鼠的抗肿瘤试验中口服给药能够显示明显抗肿瘤活性的下式化合物(在下文中称作“化合物B”)。 与JP-A-9-12578的实施例中公开的化合物相比较，该化合物的毒性问题得到改善。然而，不能确保其在人口服给药中的适用性，因为通过使用人肝微粒体的体外代谢试验揭示，该化合物在人肝微粒体中迅速经历其代谢过程。因此，本专利技术提供下式表示的化合物或其盐、包含下式化合物或其盐的药物和包含下式化合物或其盐的抗肿瘤药。 本专利技术也提供由下式表示的用于制备紫杉醇衍生物的中间体(在下文中称作“本专利技术中间体”)及其用途。 在下式中，R1为二甲基氨基甲基或吗啉代甲基且R2为卤原子或具有1-6个碳原子的烷氧基。R2的优选实例包括甲氧基、氟原子和氯原子，更优选为氟原子和甲氧基。 特别优选的是由下式表示的化合物，即(2R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10--5，20-环氧-1-羟基紫杉(tax)-11-烯-13-基酯或其盐。 也在以上提及的本专利技术中间体中，R3为二甲基氨基甲基、吗啉代甲基或乙烯基，R4为其可具有保护基团的羟基和R5为具有1-6个碳原子的烷氧基或卤原子。另外，由下式表示的本专利技术中间体部分结构中，6-位与7-位之间的虚线部分意指该部分的键可成为双键。 在本专利技术的中间体中，R4的保护基团的实例包括三烷基甲硅烷基、苄基、取代苄基、1-乙氧基乙基、苄氧基羰基和2，2，2-三氯代乙氧基羰基。在它们当中优选的是三烷基甲硅烷基如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基和苄基，且特别优选的是三异丙基甲硅烷基和苄基。根据所研究的最终产物，能够任意地选择使用本专利技术紫杉醇衍生物的制备中间体。例如，为制备下式的化合物或其盐 需要使用下式化合物或其盐 其中R6为三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基，下式化合物或其盐 其中R7为三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基，或者下式化合物或其盐 其中R8为三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或苄基。本专利技术化合物可以其游离形式或酸加成盐形式存在。酸加成盐的实例包括无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐，或有机酸盐如乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐和乳酸盐。其也可以以溶剂合物的形式存在，所述溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。按照在JP-A-9-12578中报道的方法，例如下列合成方法，能够合成本专利技术化合物。在这方面，在必要时通过用保护基团保护取代基，可进行所述反应，但它们的脱除保护的操作顺序并不具体受到限制。合成方法1 通过在碱的存在下使化合物(1)与化合物(2)缩合，得到化合物(3)。然后，将由此得到的化合物(3)羟基上的保护基团除去，得到化合物(4)。在四氧化锇催化剂的存在下，使用氧化剂例如N-甲基吗啉-N-氧化物将其末端烯烃转化为二醇，然后使用过碘酸钠等氧化裂解以形成醛。之后，与相应的胺进行还原反应得到化合物(5)。合成方法2 以与合成方法1中相同的方法，通过使化合物(6)与化合物(2)缩合，得到化合物(7)。以与合成方法1中相同的方法，通过将其末端烯烃转化，能够得到化合物(8)。然后，通过氢化还原6-位与7-位之间的烯烃，得到化合物(9)，然后最后除去羟基上的保护基团，从而得到化合物(5)。按照在JP-A-9-12578中报道的方法，能够合成以上合成方法1和2中的起始原料(1)和(6)。以文献报道用于β-内酰胺化合物的已知合成方法，也能够合成化合物(2)(例如参见，J.Am.Chem.Soc.110，1917(1988))。在以上合成方法中，R1、R2和R6如前文所定义。对于缩写而言，Boc意指叔丁氧基羰基，Ac意指乙酰基和Bz意指苯甲酰基。另外，基于其抗肿瘤作用本专利技术药物能够用于治疗癌症，打算治疗的疾病的实例包括多种癌症，例如肺癌、胃肠癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌、头和颈癌、血癌、肾癌和睾丸癌。能够以多种注射方式例如静脉注射、肌内注射和皮下注射，或通过多种方法例如口服给药和经皮给药，给予本专利技术化合物。在这些给药方法中，从达到随后将要描述的效果的观点出发，口服给药为合乎需要的形式。在口服给药情况下，它可为任何游离的化合物或盐。当使用无癌小鼠进行试验时，本专利技术化合物显示无肾毒性。经使用人肝微粒体的体外试验能够预测本专利技术化合物作为口服制剂的适用性。在口服给药的情况下，药物溶于胃肠道，在消化道和肝中经历其代谢过程，然后进入血液循环系统。因此，应考虑药物在肝中的代谢对药物效力表达发挥影响。具体地说，预测本专利技术化合物及其类似物经历其通过CYP3A的代谢，CYP3A为分布在肝微粒体中的酶。因此，预测经使用肝微粒体的体外试验的代谢在考虑其实际的临床用途中是重要的。例如在Pharm.Tech.Japan，13，17-39，1997和J.Pharmacol.Exp.Ther，283，46-58，1997中，报道使用肝微粒体经体外试验预测的代谢值几乎与人临床试验中测量的值一致。例如可从Xenotech LLC得到人肝微粒体，参照以上杂志能够进行代谢速率的测量。当测量药物在肝微粒体中的代谢速率时，也能够作为理论值计算药物的生物利用度(J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，46-58，1997)。生物利用度被定义为相对于所给予的药物，药物达到全身循环血液的量和速率(Pharmacokinetic Studies on Drug Development，由YuichiSugiyama编辑，第15页，Yakuji Jiho出版)。在口服给药的情况下，存在多种障碍直到药物进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式表示的化合物或其盐： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］表示二甲基氨基甲基或吗啉代甲基且Ｒ↑［２］表示卤原子或具有１－６个碳原子的烷氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：曾我恒彦，鱼户浩一，武田泰幸，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]