一种抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物制造技术

本发明专利技术抑制β－内酰胺酶的抗菌组合药物，由第三代头孢菌素中的头孢唑肟或头孢地嗪与β－内酰胺酶抑制剂分别按活性酸重量比为１－１０∶１０－１组合而成。头孢唑肟或头孢地嗪为头孢唑肟或头孢地嗪的碱金属盐或其游离酸加助溶剂的形式；β－内酰胺酶抑制剂为舒巴坦、或克拉维酸、或他唑巴坦或它们的衍生物，如舒巴坦钠、他唑巴坦钠、克拉维酸钾等。除事先混配成组合药物外，也可在临床用药时将头孢唑肟或头孢地嗪与β－内酰胺酶抑制剂按配比混合后给药或分别给药。本发明专利技术中的β－内酰胺酶抑制剂与头孢唑肟或头孢地嗪间具有显著的协同抗菌作用，有效解决了越来越多的临床致病菌对头孢唑肟或头孢地嗪产生耐药的问题。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抑制细菌产生的β-内酰胺酶的抗生素复合药物，具体讲是一种β-内酰胺酶抑制剂与第三代头孢类抗生素—头孢唑肟(Ceftizoxime)或头孢地嗪(Cefodizime)配伍组成的复方制剂。
技术介绍
头孢类抗菌药物已在临床上广泛使用，取得了传统抗菌素类药物难以达到的治疗效果。但由于临床上长期广泛使用，甚至滥用抗生素药物，造成了细菌对抗生素类药物的耐药性越来越强。比如β-内酰胺类中的青霉素，在50年代临床上每次用20万单位就特别见效，而现在每次用80万单位也难见效。同属β-内酰胺类的头孢菌素类也出现了明显的细菌抗药性。头孢唑肟(Ceftizoxime)和头孢地嗪(Cefodizime)均是临床常用的第三代头孢类抗生素，它们曾具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。本品对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用。但近年许多致病菌对它们的耐药性也迅速增加，导致头孢唑肟和头孢地嗪的临床疗效逐年下降。研究证明，病原菌对β-内酰胺类抗生素发生耐药的途径主要有三，其一是细胞膜通透性发生改变，阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内；其二是作用靶位结构的改变，包括靶位结构或亲和力改变；其三是细胞膜主动外排系统及细菌产生灭活酶，即β-内酰胺酶，水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素。这第三点是占耐药机制80％的主要形式。由此可见，产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物的主要耐药机制，致病菌不管由质粒介导或染色体介导，所产生的β-内酰胺酶仍是β-内酰胺类抗生素产生耐药的最主要机制，是难治性感染的主要原因。为解决产酶耐药问题，现已有将头孢类一些具体的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制组合复方制剂的多项实例，如阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)，头孢哌酮/舒巴坦钠(Supleragon)，哌拉西林/他唑巴坦(Tazocillin)，例如申请号为CN98113282.0的抗菌组合物，它是将头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂混合后组成复方制剂，解决了头孢他啶长期临床应用细菌产生耐药性问题。头孢类抗菌药物中每一个具体的药物虽然可以说是抗菌谱广，抗菌作用强，但实际上是只能对某一种，或某几种细菌具有高度活性，而对其他细菌只具有一般的抗菌作用。比如头孢他啶对绿浓杆菌具有高度活性，而对其他细菌只有一般的抗菌作用。这样，就对不同的细菌具有最高活性，且抗菌谱广抗菌作用强的头孢类其他具体的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是可行的，但具体从事头孢类某一药物的组合时，在配方的组成及比例上，毒理，药理，协同作用，疗效，稳定性等上均要进行大量极为复杂、细致的创造性研究及实验工作。
技术实现思路
本专利技术针对产β-内酰胺酶耐药菌导致头孢唑肟和头孢地嗪疗效下降的问题，提供一种抑制β-内酰胺酶的抗菌组合药物。以保护头孢唑肟或头孢地嗪不被细菌产生的β-内酰胺酶破坏，又增强其疗效，解决细菌对头孢唑肟或头孢地嗪耐药的问题。本专利技术抗菌组合药物由头孢唑肟(Ceftizoxime)或头孢地嗪(Cefodizime)与β-内酰胺酶抑制剂组合而成，头孢唑肟或头孢地嗪与β-内酰胺酶抑制剂按活性酸计，它们的重量比是1至10∶10至1。以上所述头孢唑肟是头孢唑肟的钠盐(Ceftizoxime Sodium)或其水合物，也可以是头孢唑肟的其它碱金属盐或其水合物；所说的头孢地嗪是头孢地嗪的钠盐(Cefodizime Sodium)或其水合物，也可以是头孢地嗪的其它碱金属盐或其水合物。本专利技术中的β-内酰胺酶抑制剂是舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或者是克拉维酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或者是他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。本专利技术中的舒巴坦衍生物包括如舒巴坦钠的舒巴坦的碱金属盐，而克拉维酸衍生物包括如克拉维酸钾的克拉维酸的碱金属盐，他唑巴坦衍生物则包括如他唑巴坦钠的他唑巴坦的碱金属盐。通常，头孢唑肟和头孢地嗪以它们的钠盐的形式经注射给药。肌内注射头孢唑肟钠0.5g或1.0g后血药峰浓度(Cmax)分别为13.7mg/L和39mg/L，于给药后1小时到达。静脉注射头孢唑肟钠2g或3g，5分钟后血药峰浓度(Cmax)分别为131.8mg/L和221.1mg/L。头孢唑肟广泛分布于全身各种组织和体液中，包括胸水、腹水、胆汁、胆囊壁、脑脊液(脑膜有炎症时)、前列腺液和骨组织中均可达治疗浓度。蛋白结合率30％。本品血消除半衰期(t1/2β)为1.7小时。在体内不代谢，24小时内给药量的80％以上以原形经肾排泄，因此尿液中药物浓度高。头孢地嗪的血清蛋白结合率为88％，肾功能正常时的血清t1/2为25小时。进入机体后很快分布到体液及组织中，浓度较高，超过抑制大多数致病菌所需的最低有效浓度。头孢地嗪大部分以非代谢形式经肾排出。头孢地嗪对免疫应答有增强效应，在动物模型及人的体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。在大多数病人中也可观察到本药对免疫系统的增强效应。本专利技术头孢唑肟或头孢地嗪组合药物给药后，在体内分布广，胆汁、肝脏、肾脏、肺等组织含量最高，其次为脾和肠胃等，亦可透过血脑屏障，正常脑脊液中含量很低，但在脑膜有炎症变化时，穿透血脑屏障的量增多。头孢地嗪还可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。本专利技术中的β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦为半合成β-内酰胺酶抑制剂，1000mg/L和100g/L浓度的舒巴坦在37℃贮存于各种缓冲液(PH2.6-8.0)、人血清和尿中极为稳定、半衰期多超过100h。本品对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性，其MIC分别为0.1-3.2mg/L和0.1-0.2mg/L，对其他细菌的作用甚差。而对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用。2mg/L浓度对II、III、IV和V型β-内酰胺酶的抑制作用极强，但对I型β-内酰胺酶无作用，后者系肠杆菌属、弗劳地枸橼杆菌、吲哚阳性变形杆菌，普罗菲凳菌属等产生的染色体介导的β-内酰胺酶。其抑酶谱比克拉维酸广。故通常不作为抗菌药物而仅作为β-内酰胺酶抑制计使用。舒巴坦肌肉注射0.25g和0.5g后的血药峰浓度分别为7mg/L和13mg/L，血清半衰期为1.1-1.3h。静脉滴注0.5g和1g后，血药峰浓度分别为30mg/L和68mg/L，血清半衰期为1h。70-80％的给药量经尿排汇。组织间液和腹膜分泌液中的舒巴坦浓度与血中的浓度相当。本品可渗透有炎症的脑膜，静脉滴注1g后，脑脊液中浓度为0.1-10mg/L。给小鼠静脉注射本品后，药物迅速分布到各组织，血液浓度最高，肾脏次这，在脾、肺、肝、心等脏器中皆有较高浓度，故从药代特点及组织分布方面讲，舒巴坦在体内可与头孢唑肟或头孢地嗪有很好的协同抗菌作用。而本专利技术中的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(Clavulanic acid，棒酸)系自霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成。但其钠盐不稳定，临床使用其钾盐。克拉维酸抗菌活性甚差，仅作为β-内酰胺酶抑制剂使用。与低浓度β-内酰胺类抗生素共同影响细菌生长，是广谱酶抑制剂，不但能抑制II、II本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制β－内酰胺酶的抗菌组合药物，其特征在于由头孢唑肟（Ｃｅｆｔｉｚｏｘｉｍｅ）或头孢地嗪（Ｃｅｆｏｄｉｚｉｍｅ）与β－内酰胺酶抑制剂分别按活性酸重量比１－１０∶１０－１组合而成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张哲峰，
申请(专利权)人：张哲峰，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]