一种盐酸纳络酮注射剂及其制备方法技术

一种盐酸纳络酮的注射给药剂型，其特征是主药为盐酸纳络酮的注射液或注射用粉针剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种阿片受体纯拮抗剂、具有与吗啡完全相反药理作用的药物-盐酸纳络酮注射给药剂型及其制备方法。
技术介绍
盐酸纳络酮(Naloxone hydrochloride)是阿片受体特异拮抗剂，本身不激动该受体，但与该受体的亲和力大于吗啡和脑啡肽，能竞争性地阻断或取代阿片样物质及内源性阿片肽与受体的结合，解除吗啡类药物中毒，拮抗呼吸中枢的抑制，并有催醒作用。我国卫生部于1990年批准其小水针(规格1ml∶0.4mg)上市，以肌注或静脉注射方式用于吗啡类复合麻醉药术后，解除呼吸抑制、催醒及急性酒精中毒，每次用量不超过1.2 mg。但本品上市10余年来，临床效果良好，其适应症及用法用量也较1990年卫生部批准的范围有较大变化。临床使用表明，本药使用原则强调“早期、适量、持续给药”。表1汇总了盐酸纳络酮目前的临床适应症及用法用量。由于至今本品仅有小水针(规格1ml∶0.4mg)供临床使用，经常要从数支甚至数十支安瓿中取液以用于注射，或加入输液中以静脉滴注，不仅操作繁琐，而且大大增加了药品与空气及其它器皿接触而受到污染的机会，从而使使用者产生输液反应，如发烧、恶心、发冷、心跳异常等症状，甚至危及患者生命。可见目前的盐酸纳络酮剂型及剂量规格已给广大医师及患者带来很大不便及医疗隐患，且难以符合本药使用原则。表1.盐酸纳络酮小水针临床适应症及用法用量
技术实现思路
本专利技术正是针对现有盐酸纳络酮注射剂仅有小水针(规格1ml∶0.4mg)剂型，难以满足临床需要的缺陷，提供一种使用方便、安全性好、质量稳定、疗效显著的盐酸纳络酮注射剂型。本专利技术药物剂型是盐酸纳络酮注射液(每个基本包装单位为5毫升至500毫升，含盐酸纳络酮0.4-10毫克)和注射用粉针剂(每支含盐酸纳络酮0.4-10毫克)。本专利技术注射液为盐酸纳络酮的注射用水溶液，其中可以含有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一种或几种以作为渗透压调节剂；同时可含有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种以及EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用作为稳定剂。本专利技术粉针剂可含有甘露醇、山梨醇和/或焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种，以及一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种(使每支成品粉针加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.0～5.0)，以起到分散、助溶或稳定等作用。本专利技术注射液中50毫升至500毫升规格的输液剂，可直接用于静脉输注，杜绝了安全隐患；5毫升至40毫升的注射液，因载药量大大增加，可直接用于鞘内注射或其它需增加给药量时的注射，不需从数支低剂量小水针中取药以用于注射，从而避免了用药过程的二次污染，且因其体积小，易于包装和运输，可大大降低其生产和运输的成本；本专利技术粉针剂，使用时溶于适当溶剂，不仅可用于静脉输注，而且还可用于肌注、皮下注射及鞘内注射，使用灵活方便，可适用于表1中的各种情况，且大大减少了药品包装、运输过程中的损耗和不便，同时在使用过程中与空气及其它器皿的接触机会远小于现有盐酸纳络酮小水针，大大降低了安全隐患。总之，本专利技术药品的载药量及给药剂型，弥补了现有盐酸纳络酮小水针远远不能满足其临床适应症及用法用量需要的不足，更能符合盐酸纳络酮“早期、适量、持续给药”的用药原则，而且粉针剂中盐酸纳络酮处于固体状态，也使药物的稳定性明显强于现有小水针剂。同时因本品原料药价格昂贵，制备过程中，含药溶液采用中孔纤维膜超滤新技术去除杂质，不仅减少了针用活性炭对有效成分的吸附，去除杂质效果优于针用活性炭，提高了产品质量，而且因产品中杂质的减少，使得其稳定性明显提高。不管是注射液还是粉针剂，其质量及稳定性均优于现有小水针剂。因此讲，本专利技术虽然制作方法简便，以现有技术为主，但获得了意想不到的良好效果，更符合盐酸纳络酮“早期、适量、持续给药”的使用原则，而且因提高了产品质量及稳定性，进一步降低了临床用药的安全隐患。据此提出的本专利技术注射液的制备方法是1.制备等渗剂或附加剂浓配液取等渗剂、稳定剂等加3倍量注射用水，搅拌溶解，加入0.3％针用活性炭煮沸30分钟，经砂滤棒过滤脱炭，即得；2.制备盐酸纳络酮浓配液取盐酸纳络酮加20倍量注射用水，搅拌使溶解，即得。3.将上述两溶液合并，再加注射用水至全量，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，测定中间体含量和pH值，合格后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，常规灭菌，质检合格后包装。据此提出的本专利技术粉针剂的制备方法是取盐酸纳络酮加20倍量注射用水，搅拌使溶解，加10～100倍的分散剂，搅拌溶解，用中空纤维超滤膜(孔径不大于10万)超滤，0.22μm微孔滤膜除菌、灌装、冷冻干燥，得冻干粉针剂。本专利技术制备注射液时，加入的等渗调节剂可以是氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一种或几种联合使用。加入的附加剂可以是药剂学上的稳定剂如抗氧剂、金属离子络合剂等，抗氧剂可以是焦亚硫酸钠(0.1％～0.2％)、亚硫酸氢钠(0.1％～0.2％)、硫代硫酸钠(0.1％)、盐酸半胱氨酸(0.00015％～0.05％)、巯基乙酸(0.005％)、蛋氨酸(0.05％～0.1％)、维生素C(0.2％)等中的一种或几种联合使用；金属离子络合剂可以是EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用。本专利技术制备粉针剂时，滤膜除菌前，除向药液中加入分散剂(如甘露醇、山梨醇等，主药量的10～100倍)外，还可加入抗氧剂(如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种联合使用，用量同注射液)和pH调节剂(一价碱金属的磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种混合使用，使每支成品粉针加10毫升注射用水溶解后的pH值为3.0～5.0)等药剂学上的附加剂以起到稳定或分散等作用。工艺流程也可以是在无菌条件下，在滤膜除菌后，先用大盘冷冻干燥，经粉碎后分装于西林瓶中。本专利技术制备方法简单、通用，适合工业化大生产。注射液或粉针剂产品符合注射剂的各项要求。此外，经动物试验其溶血性试验过敏性试验及局部刺激性试验均符合规定。1.盐酸纳络酮氯化钠注射体外溶血试验1.1试验材料1.1.1供试品盐酸纳络酮氯化钠注射(规格50ml∶盐酸纳络酮8mg和氯化钠0.45g，批号020406)1.1.2对照样品0.9％氯化钠注射液 批号030422由石家庄四药股份有限公司生产。1.1.3动物日本大耳白兔，体重2.5±0.2kg，由河北省实验动物中心提供。1.2试验方法1.2.1红细胞悬液的制备取家兔，自心脏取血10ml，置三角瓶(内有玻璃珠)振摇，以除去纤维蛋白，加氯化钠注射液20ml，搅拌均匀，离心(2000rpm)5分钟，去除上清液，再加氯化钠注射液20ml，离心，同前法操作反复数次直至上清液呈无色透明状，取下层红细胞用氯化钠注射液配成2％红细胞混悬液。1.2.2操作步骤取7支试管，按表3分别加入2％红细胞混悬液、氯化钠注射液、盐酸纳络酮氯化钠注射液及无菌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张哲峰，
申请(专利权)人：张哲峰，
类型：发明
国别省市：