新的生理活性物质制造技术

本发明专利技术涉及由式（Ｉ）表示的化合物、其可药用盐或其水合物，其中，Ｒ＜ｓｕｐ＞３＜／ｓｕｐ＞、Ｒ＜ｓｕｐ＞６＜／ｓｕｐ＞、Ｒ＜ｓｕｐ＞７＜／ｓｕｐ＞和Ｒ＜ｓｕｐ＞２１＜／ｓｕｐ＞彼此相同或不同并且各自表示羟基等。由于可抑制血管生成，特别是抑制缺氧条件下ＶＥＧＦ的生成，化合物（Ｉ）可用作治疗实体癌的治疗剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作药物的12-元环大环内酯化合物、其制备及其应用。
技术介绍
具有细胞毒性的化合物己被用作抗肿瘤剂，并且利用细胞毒性作为指标进行了很多筛选。结果，大多数现存的抗肿瘤剂对肿瘤细胞有影响并同时影响细胞增殖活跃的正常组织，例如骨髓、肠上皮等。因此，病人的QOL仍未充分改善。此外，尽管预期用抗肿瘤剂治疗白血病是相当有效的，但并不能说一定对实体瘤有效。因此迫切需要提供对实体癌有效并且非常安全的抗肿瘤剂。已利用体外细胞毒性作为指标对微生物发酵产物进行了筛选，预期它们也可以用作抗肿瘤剂。已发现了很多具有细胞毒性的化合物，然而，大多数仅显示具有体外细胞毒性，只有少数化合物显示具有体内抗肿瘤活性，并且极少数的化合物显示对实体癌有效。专利技术公开本专利技术的目的是从微生物发酵产物或其衍生物中找到不仅在体外而且在体内也具有抗肿瘤活性并且对实体癌也具有抗肿瘤活性的化合物。通常认为正常细胞的肿瘤生成是由细胞中发生基因突变和异常基因表达引起的。因此，本专利技术人基于肿瘤细胞的生长可通过改变肿瘤细胞的基因表达来抑制，即，肿瘤细胞的生长可通过改变致癌基因或肿瘤抑制基因的基因表达或通过改变细胞周期中涉及的基本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式（Ⅰ）表示的化合物、其可药用盐或其水合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　（式中，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［２１］彼此相同或不同并且各自表示　　　　１）羟基或与Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［２１］所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是Ｒ↑［６］被限定为羟基，　　　　２）未取代的或取代的Ｃ↓［１－２２］烷氧基，　　　　３）未取代的或取代的不饱和Ｃ↓［２－２２］烷氧基，　　　　４）未取代的或取代的Ｃ↓［７－２２］芳烷氧基，　　　　５）未取代的或取代的５至１４元杂芳烷氧基，　　　　６）ＲＣＯ－Ｏ－（其中Ｒ表示　　　　ａ）氢原子，　　　　ｂ）未取代的或取代的Ｃ↓［１－２...

【技术特征摘要】
JP 2002-5-29 155853/2002;JP 2002-7-31 223355/2002;1.由式(I)表示的化合物、其可药用盐或其水合物 (式中，R3、R6、R7和R21彼此相同或不同并且各自表示1)羟基或与R3、R6、R7和R21所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6被限定为羟基，2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，5)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基，6)RCO-O-(其中R表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，d)未取代的或取代的C6-14芳基，e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，7)RS1RS2RS3SiO-(其中RS1、RS2和RS3彼此相同或不同并且各自表示a)C1-6烷基或b)C6-14芳基)，8)卤原子，9)RN1RN2N-RM-(其中RM表示a)单键，b)-CO-O-，c)-SO2-O-，d)-CS-O-或e)-CO-NRN3-(其中RN3表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)，条件是b)-e)中最左边的各键与氮原子连接；并且RN1和RN2彼此相同或不同并且各自表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，f)未取代的或取代的C6-14芳基，g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，k)未取代的或取代的由RN1和RN2与RN1和RN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，m)未取代的或取代的C3-14环烷基或n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基)，10)RN4SO2-O-(其中RN4表示a)未取代的或取代的C1-22烷基，b)未取代的或取代的C6-14芳基，c)未取代的或取代的C1-22烷氧基，d)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，e)未取代的或取代的C6-14芳氧基，f)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基，g)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基或h)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基)，11)(RN5O)2PO-O-(其中RN5表示a)未取代的或取代的C1-22烷基，b)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，c)未取代的或取代的C6-14芳基，d)未取代的或取代的5至14元杂芳基，e)未取代的或取代的C7-22芳烷基或f)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)，12)(RN1RN2N)2PO-O-(其中RN1和RN2具有如上所定义的相同的含义)或13)(RN1RN2N)(RN5O)PO-O-(其中RN1、RN2和RN5具有如上所定义的相同的含义)，条件是其中R3、R6、R7和R21都为羟基的化合物，和其中R3、R6和R21都为羟基并且R7为乙酰氧基的化合物除外)。2.由式(I-a)表示的权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物 (式中，R3a、R6a、R7a和R21a彼此相同或不同并且各自表示1)羟基或与R3a、R6a、R7a和R21a所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6a被限定为羟基，2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，3)RaCO-O-(其中Ra表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，d)未取代的或取代的C6-14芳基，e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，4)RaS1RaS2RaS3SiO-(其中RaS1、RaS2和RaS3彼此相同或不同并且各自表示a)C1-6烷基或b)C6-14芳基)，5)卤原子或6)RaN1RaN2N-RaM-(其中RaM表示a)单键，b)-CO-O-，c)-SO2-O-，d)-CS-O-或e)-CO-NRaN3-(其中RaN3表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基，条件是b)-e)中最左边的各键与氮原子连接)；并且RaN1和RaN2彼此相同或不同并且各自表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，f)未取代的或取代的C6-14芳基，g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，k)未取代的或取代的由RaN1和RaN2与RaN1和RaN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，m)未取代的或取代的C3-14环烷基或n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基))。3.由式(I-b)表示的权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物 (式中，R3b、R6b、R7b和R21b彼此相同或不同并且各自表示1)羟基或与R3b、R6b、R7b和R21b所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6b被限定为羟基，2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，3)RbCO-O-(其中Rb表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，d)未取代的或取代的C6-14芳基，e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，4)RbS1RbS2RbS3SiO-(其中RbS1、RbS2和RbS3彼此相同或不同并且各自表示a)C1-6烷基或b)C6-14芳基)或5)RbN1RbN2N-RbM-(其中RbM表示a)-CO-O-或b)-CS-O-，条件是a)-b)中最左边的各键与氮原子连接；并且RbN1和RbN2彼此相同或不同并且各自表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，f)未取代的或取代的C6-14芳基，g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，k)未取代的或取代的由RbN1和RbN2与RbN1和RbN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，m)未取代的或取代的C3-14环烷基或n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基))。4.由式(I-c)表示的权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物 (式中，R3c、R6c、R7c和R21c彼此相同或不同并且各自表示1)羟基或与R3c、R6c、R7c和R21c所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6c被限定为羟基，2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，3)RcCO-O-(其中Rc表示a)未取代的或取代的C1-22烷基，b)未取代的或取代的C6-14芳基，c)未取代的或取代的C7-22芳烷基或d)未取代的或取代的C6-14芳氧基)，4)RcS1RcS2RcS3SiO-(其中RcS1、RcS2和RcS3彼此相同或不同并且各自表示a)C1-6烷基或b)C6-14芳基)或5)RcN1RcN2N-RcM-(其中RcM表示a)-CO-O-或b)-CS-O-，条件是a)-b)中最左边的各键与氮原子连接；并且RcN1和RcN2彼此相同或不同并且各自表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的由RcN1和RcN2与RcN1和RcN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，d)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，e)未取代的或取代的C3-14环烷基或f)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基))。5.由式(I-d)表示的权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物 (式中，R3d表示1)羟基或与R3d所连接的碳原子一起形成的氧代基，2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，5)RdCO-O-(其中Rd表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，d)未取代的或取代的C6-14芳基，e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)或6)RdN1RdN2N-CO-O-(其中RdN1和RdN2彼此相同或不同并且各自表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-22烷基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，d)未取代的或取代的C6-14芳基，e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，h)未取代的或取代的C3-14环烷基，i)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基或j)未取代的或取代的由RdN1和RdN2与RdN1和RdN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基)；并且R6d、R7d和R21d彼此相同或不同并且各自表示1)羟基或与R6d、R7d和R21d所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6d被限定为羟基，2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，5)RdCO-O-(其中Rd具有如上所定义的相同的含义)，6)RdN1RdN2N-CO-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，7)RdN1RdN2N-SO2-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，8)RdN1RdN2N-CS-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，9)RdN3SO2-O-(其中RdN3表示a)未取代的或取代的C1-22烷基，b)未取代的或取代的C1-22烷氧基，c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，d)未取代的或取代的C6-14芳基，e)未取代的或取代的C6-14芳氧基，f)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基，g)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基或h)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基)，10)(RdN5O)2PO-(其中RdN5表示a)未取代的或取代的C1-22烷基，b)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，c)未取代的或取代的C6-14芳基，d)未取代的或取代的5至14元杂芳基，e)未取代的或取代的C7-22芳烷基或f)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)，11)(RdN1RdN2N)2PO-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)或12)(RdN1RdN2N)(RdN5O)PO-(其中RdN1、RdN2和RdN5具有如上所定义的相同的含义)，条件是其中R3d、R6d、R7d和R21d都为羟基的化合物，和其中R3d、R6d和R21d为羟基并且R7d为乙酰氧基的化合物除外)。6.权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6和/或R7表示RN1RN2N-RM-(其中RM表示a)-CO-O-或b)-CS-O-；并且RN1和RN2具有如上所定义的相同的含义，条件是a)和b)中最左边的各键与氮原子连接)。7.权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R21为与R21所连接的碳原子一起形成的氧代基。8.由式(I-e)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物 (式中，R3e和R21e彼此相同或不同并且各自表示1)羟基或与R3e和R21e所连接的碳原子一起形成的氧代基，2)未取代的或取代的C1-6烷氧基，3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷氧基，4)未取代的或取代的C7-10芳烷氧基，5)未取代的或取代的脂肪族C2-6酰氧基或6)ReN1ReN2N-CO-O-(其中ReN1和ReN2彼此相同或不同并且各自表示A)氢原子或B)未取代的或取代的C1-6烷基)；并且R6e和R7e彼此相同或不同并且各自表示1)羟基或与R6e和R7e所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6e被限定为羟基，2)未取代的或取代的C1-6烷氧基，3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷氧基，4)未取代的或取代的C7-10芳烷氧基，5)未取代的或取代的脂肪族C2-6酰氧基或6)ReC(＝Ye)-O-(其中Ye表示氧原子或硫原子；并且Re表示a)氢原子，b)未取代的或取代的C1-6烷基，c)未取代的或取代的C7-10芳烷基，d)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，e)式(III) (式中，A)n表示整数0-4；Xe表示i)-CHReN4-，ii)-NReN5-，iii)-O-，iv)-S-，v)-SO-或vi)-SO2-；ReN1表示i)氢原子或ii)C1-6烷基；ReN2表示i)氢原子或ii)C1-6烷基；ReN3和ReN4彼此相同或不同并且各自表示i)氢原子，ii)未取代的或取代的C1-6烷基，iii)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，iv)未取代的或取代的C6-14芳基，v)未取代的或取代的5至14元杂芳基，vi)未取代的或取代的C7-10芳烷基，vii)未取代的或取代的C3-8环烷基，viii)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，ix)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，x)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，xi)-NReN6ReN7(其中ReN6和ReN7彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或xii)未取代的或取代的由ReN3和ReN4与ReN3和ReN4所连接的碳原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基；并且ReN5表示i)氢原子，ii)未取代的或取代的C1-6烷基，iii)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，iv)未取代的或取代的C6-14芳基，v)未取代的或取代的5至14元杂芳基，vi)未取代的或取代的C7-10芳烷基，vii)未取代的或取代的C3-8环烷基，viii)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，ix)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，x)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基或xi)未取代的或取代的由ReN3和ReN5与ReN3和ReN5所连接的氮原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，B)Xe、n、ReN3、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN1和ReN2一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，C)Xe、n、ReN2、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN1和ReN3一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基或D)Xe、n、ReN1、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN2和ReN3一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基)或f)式(IV) (式中，ReN8和ReN9彼此相同或不同并且各自表示i)氢原子，ii)未取代的或取代的C1-6烷基，iii)未取代的或取代的C6-14芳基，iv)未取代的或取代的5至14元杂芳基，v)未取代的或取代的C7-10芳烷基或vi)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)))。9.权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd1C(＝Yd1)-O-(其中Yd1表示氧原子或硫原子；并且Rd1表示1)氢原子，2)未取代的或取代的C1-6烷基，3)未取代的或取代的C7-10芳烷基或4)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)。10.权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd2C(＝Yd2)-O-(其中Yd2表示氧原子或硫原子；并且Rd2表示式(III’) (式中，n表示整数0-4；X1表示1)-CHRdN7-，2)-NRdN8-，3)-O-，4)-S-，5)-SO-或6)-SO2-；RdN4和RdN5彼此相同或不同并且各自表示1)氢原子或2)C1-6烷基；RdN6和RdN7彼此相同或不同并且各自表示1)氢原子，2)未取代的或取代的C1-6烷基，3)未取代的或取...

【专利技术属性】
技术研发人员：小竹良彦，新岛淳，福田吉男，永井光雄，RM羯那陀，中岛崇，吉田政史，土田外志夫，
申请(专利权)人：美露香株式会社，卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]