生理活性物质溶液用过滤膜制造技术

本发明专利技术提供一种用于从含有病毒等病原体的医药品或作为其原料的生理活性物质的溶液中有效地除去病毒等病原体的过滤膜。本发明专利技术可以提供这样一种生理活性物质溶液用过滤膜，通过使过滤膜的特性为泡点ＢＰ（ＭＰａ）与表面张力γ（Ｎ／ｍ）之比（ＢＰ／γ）在１１０以上，和／或０～５升／ｍ＃＋［２］过滤时和５０～５５升／ｍ＃＋［２］过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在３以上，且单体所占比例在８０％以上的牛免疫球蛋白的透过率在７０％以上，由此可以使小病毒的高除去性能和生理活性物质的高渗透性能同时并存。由于利用本发明专利技术的过滤膜可以提供病毒等的混入危险性小的医药品或其原料，因此在医药、医疗等领域中是有用的。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于从医药品或作为其原料的生理活性物质的溶液中有效地除去病毒等病原体的过滤膜。
技术介绍
近年来，在血浆分级制剂和生物医药品的精制步骤中，正在采用一类在可能会因制剂给药发生病毒感染方面增加安全性的技术。作为这类技术，一般采用钝化或除去病毒的方法。钝化病毒的方法包括加热处理法和化学药品处理法(例如溶剂/洗涤剂(S/D)处理)等，除去病毒的方法包括膜过滤法。由于膜过滤法是利用筛分原理，根据粒子的大小进行分离操作，因此，对于病毒而言，不论其化学特性或热性质如何，只根据其大小就可以除去病毒。因此，近年来，使用病毒除去膜的膜过滤法已在工业上得到广泛应用。特别地，对于耐热性的人细小病毒B19和A型肝炎病毒等来说，加热处理法的效果很差。对于没有脂质膜的人细小病毒B19、脊髓灰质炎病毒、呼吸道与肠道病毒和SV40等来说，从原理上说，溶剂/洗涤剂(S/D)处理法也没有效果。特别是由于人细小病毒B19是耐热性病毒，而且还是没有脂质膜的病毒，因此，作为将其除去和钝化的手段，病毒除去膜就显示出有效性。另一方面，在血浆分级制剂和生物医药品的精制步骤中，在提高病毒除去和钝化能力的同时，当然还要求生理活性物质高度渗透。现有的病毒除去膜，要么是人体免疫球蛋白和血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质高度渗透但小病毒除去性能差，要么是能够除去小病毒但人体免疫球蛋白和血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质不能以实用的水平高度渗透。也就是说，以往的过滤膜要么存在着所谓能使人体免疫球蛋白和血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质高度渗透但不能除去人细小病毒B19等小病毒的缺点，要么存在着所谓能够除去人细小病毒B19等小病毒但不能使人体免疫球蛋白和血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质以实用的水平高度渗透的缺点。例如，特开平7-265674号公报中公开了一种聚偏氟乙烯膜，这种膜可以有效地从液体中除去小粒子，显示出最小的吸附性，而且实际使用前可通过试验完整性。已有记载称这种膜对于从溶液中除去病毒是有用的，但是否能够同时以高透过率渗透高分子量的生理活性物质尚不清楚。高分子多孔质中空丝膜已在日本专利第1873816号说明书以及美国专利No.4,808,315号说明书中公开。这些中空丝膜具有能够有效地从生理活性物质溶液中除去病毒的特有的细孔结构。这些中空丝膜的特征是具有一种能够使病毒的高除去性和生理活性物质的高渗透性二者同时发挥作用的特有的细孔结构，但对于在将人体免疫球蛋白或血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质与人细小病毒B19或脊髓灰质炎病毒等小病毒筛分的场合下是否是有用的既没有记载也没有暗示。特表平4-505579号公报中公开了一种用于从溶液中分离病毒的膜。这种膜是从含有病毒的溶液中选择性地分离出病毒的复合不对称膜。这种膜的噬菌体φX174(28nm)的对数除去率在3以上，人细小病毒B19和脊髓灰质炎病毒等小病毒的对数除去率在3以上，但人体免疫球蛋白的透过率仅为10～20％，数值极低，不能用于实际应用。进一步地，能够选择性地将生理活性物质与人细小病毒B19等小病毒分离开的以往的过滤膜存在着这样一个问题一旦持续地过滤，过滤量增加，病毒除去能力就会降低。特别地，初期病毒除去能力优良的过滤膜存在着病毒除去能力随着过滤量的增加而急剧降低的倾向，这在实用上有问题。专利技术的公开本专利技术是解决上述以往技术中所存在的问题的专利技术。即，本专利技术的课题是提供这样一种过滤膜，它可从具有病毒混入危险性的医药品或作为其原料的生理活性物质的溶液中使生理活性物质溶液以实用的水平渗透，并且能够除去人细小病毒B19和脊髓灰质炎病毒等小病毒，而且可使其特性不会随着过滤量的增加而发生实质性的变化地得以持续。另外，本专利技术还提供一种其结果能够获得更安全的制剂的技术。本专利技术者们为了解决上述课题进行了深入的研究，最终完成本专利技术。即，本专利技术涉及这样一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，其泡点BP(Bubble point)(MPa)与表面张力γ(N/m)之比(BP/γ)在110以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。另外，本专利技术还涉及这样一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，在0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒(porcineparvovirus)的对数除去率皆在3以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。另外，本专利技术还涉及这样一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，其BP/γ在110以上，0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。进一步地，本专利技术发现，上述过滤膜的膜内部孔结构中，如果孔径的对数标准偏差σg在2.0以下的那部分区域的厚度为3μm～90μm，或是纯水渗透速度为每1m2膜面积70～200升/h/0.1MPa，则是更优选的，另外还发现，膜表面中不具有皮层、厚度为5μm～100μm是优选的。本专利技术的膜的孔径特征可以用BP/γ和/或猪细小病毒的对数除去率和单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率来表示。此处，BP/γ和猪细小病毒的对数除去率都是了解过滤膜孔结构的指标。BP/γ与过滤初期的膜孔结构有关，而猪细小病毒的对数除去率不仅是与过滤初期的性能有关的指标，而且还是与过滤性能的持续性有关的指标。滤液中的病毒浓度往往随着过滤量的增加而变化。病毒捕捉容量小的膜，随着过滤量增加，会引起猪细小病毒的对数除去率降低。而猪细小病毒的对数除去率不降低或降低少的膜，其病毒捕捉容量大。进一步地，如果膜内部的孔结构中具有一定程度以上均质性的区域增多，则病毒捕捉容量增大，因此，猪细小病毒的对数除去率的持续性优良。因此，本专利技术中，在0～5升/m2过滤时和在50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上，应该成为表示膜的持续特性、膜的孔结构特性、病毒捕捉容量以及膜的均质性等的优劣程度的指标。作为用于了解过滤膜孔结构的手段之一，可以采用界面破坏现象。泡点试验法被用作测定膜所具有的最大孔径的简便方法。Bechold等人已经采用过该方法(例如H.Bechold等，Kolloid Z.，55，172(1931)，JIS K3832)。该方法的大概内容是，用表面张力γ(N/m)的液体使膜湿润后，用气体向该膜上缓缓施加压力，在某一压力下，膜表面上就会连续地产生气泡，测定此时的气体压力。将此时的气体压力称为泡点BP(MPa)。公知的测定方法都是将目视确认连续发生气泡时的压力作为泡点。但是，在膜面积小的场合下，气泡的发生量少，有可能会看漏，另外，还有可能将加压以前附着在膜表面上的气泡(不是由界面破坏现象所产生的气泡)从膜表面脱离误认为由界面破坏现象所产生的气泡，因此该判定方法容易出现误差。本专利技术中，为了使测定误差更小，将每1cm2发生3.0ml/min的定量的连续气泡时的压力(MPa)定义为泡点BP。本专利技术者们发现，BP/γ与人体微小DNA病毒B19的除去有关。详细地说，本专利技术者们发现，具有BP/γ在110以上孔径特性的膜可以高效率地除去人细小病毒B19。为了本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，其泡点ＢＰ（ＭＰａ）与表面张力γ（Ｎ／ｍ）之比（ＢＰ／γ）在１１０以上，且单体所占比例在８０％以上的牛免疫球蛋白的透过率在７０％以上。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：井出正一，野田寿昭，
申请(专利权)人：旭化成制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]