用于治疗对抗血管生成疗法有应答的疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及某些化合物治疗响应抗血管生成疗法的疾病的用途。过度的血管生成发生在一些疾病例如癌症、糖尿病失明、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎和银屑病中。这些化合物尤其用于抗转移治疗或用于与年龄有关的黄斑变性治疗。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及某些化合物用于对抗血管生成疗法有应答的疾病治疗、尤其是抗转移治疗或与年龄有关的黄斑变性治疗的用途。
技术介绍
血管生成(或新血管生成)是从先前存在的血管中萌发的新血管的形成。健康成年人或成熟组织中通常不存在血管生成。然而，它在健康身体损伤或创伤后愈合伤口和恢复血流到组织中发生。血管生成也发生在妇女每月的生殖周期过程中和怀孕过程中。在这些过程中，新血管的形成是受严格调节的。在很多严重的疾病状态下，身体失去了对血管生成的调控。过度的血管生成发生在这些疾病例如癌症、糖尿病失明、与年龄有关的黄斑变性、类风湿性关节炎和银屑病中。在这些疾病中，新血管给患病组织提供营养，破坏正常组织，对于癌症来说，新血管使得肿瘤细胞可以逃逸到循环中，并在其它器官中寄宿(肿瘤转移)。多年来已经积累了实验证据显示限制血管生成的各种策略也减缓或抑制肿瘤生长，这提示了阻断肿瘤诱导的血管生成对于肿瘤治疗是有效的新方法。与年龄有关的黄斑变性(AMD)是一种逐渐破坏中央视觉功能的普通眼疾。AMD阶段性地发生，从早期的干型发展到晚期以及更严重的与眼底的异常新血管形成有关的湿型。因此，对于以中断新血管生长为目标的抗血管生成疗法有着持续的需求。WO 98/47879和WO 00/24707(NeuroSearch A/S)公开了很多作为氯通道阻断剂的取代的苯基衍生物。WO 00/76495(Smithkline Beecham Corp.)描述了很多作为IL-8受体拮抗剂的取代的苯基衍生物。专利技术概述本专利技术的目的是提供治疗对抗血管生成疗法有应答的疾病的新疗法。特别地，本专利技术的目的是提供阻止肿瘤生长、预防转移形成的疗法。本专利技术的另一个目的是提供治疗年龄相关性黄斑变性的疗法。在其第一个方面，本专利技术提供了通式I化合物 或其药学可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物的用途，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。在其第二个方面，本专利技术提供了VRAC阻断剂或其药学可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻与年龄有关的黄斑变性的药物组合物的用途。从下列详细描述和实施例中，本专利技术的其它目的对于本领域技术人员来说将是显而易见的。专利技术的详细公开按照本专利技术，已经发现了某些化合物能用于治疗对抗血管生成疗法有应答的疾病，尤其能用于抗转移治疗。因此，在其第一个方面，本专利技术涉及通式I化合物 或其药学可接受的盐其中，R2代表四唑基；并且●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；其中，Rc是氢、烷基或苯基；R′和R″各自独立地为氢或烷基；或R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；并且该杂环可任选被烷基取代；Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义；用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物中的用途，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。在一个具体的实施方案中，本专利技术涉及通式I化合物 或其药学可接受的盐其中，R2代表四唑基；R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基或苯基；该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代；其中，Rc是氢、烷基或苯基；用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物中的用途，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。在另一个方面，本专利技术涉及治疗、预防或减轻活动物体包括人类的疾病或失调或病症的方法，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答，包括给予有这种治疗需求的活动物体包括人类治疗有效量的通式I化合物 或其药学可接受的盐其中，R2代表四唑基；并且●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；其中，Rc是氢、烷基或苯基；R′和R″各自独立地为氢或烷基；或R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；并且该杂环可任选被烷基取代；Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义。在一个具体的实施方案中，本专利技术涉及治疗、预防或减轻活动物体包括人类的疾病或失调或病症的方法，该疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答，包括给予有这种治疗需求的活动物体包括人类治疗有效量的通式I化合物 或其药学可接受的盐其中，R2代表四唑基；R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基或苯基；该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代；其中，Rc是氢、烷基或苯基。根据本专利技术，被治疗的活动物体优选是有这种治疗需求的哺乳动物，更优选是人类。在通式I化合物的一个实施方式中，R2代表四唑基；R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基或硝基。在通式I化合物的第二个实施方式中，R3、R5和R6代表氢；并且R4代表卤素，例如溴。在通式I化合物的第三个实施方式中，R3、R4、R5和R6代表氢。在通式I化合物的进一步的实施方式中，R3、R5和R6代表氢；R4代表-NRaRb，例如氨基。在通式I化合物的更进一步的实施方式中，R3、R5和R6代表氢；R4代表-NRa-CO-Rb，例如乙酰氨基。在通式I化合物的进一步的实施方式中，R3、R5和R6代表氢；R4代表被三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代的苯基；其中，Rc是苯基。具体的实施方式是，R4代表被三氟甲基取代的苯基，例如4-三氟甲基苯基。在进一步的具体实施方式中，R4代表被硝基取代的苯基，例如3-硝基苯基。在进一步的实施方式中，R4代表-CO-NHRc取代的苯基，例如苯胺基羰基苯基，尤其是4-苯胺基羰基苯基。在通式I化合物的进一步的实施方式中，R3、R5和R6代表氢；R4代表被-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代的苯基。具体的实施方式是，R4代表被-CO-O-Rc取代的苯基，其中，Rc是氢。具体的实施方式是，R4代表被-CO-NR′R″取代的苯基，例如4-二甲基氨甲酰基苯基或4-(4-甲基-1-哌嗪-羰基)-苯基。在更进一步的实施方式中，R15代表三氟甲基。具体的实施方式是，R15代表三氟甲基，并且R12、R13、R14本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物＊＊＊（Ⅰ）或其药学可接受的盐其中，Ｒ↑［２］代表四唑基；并且●Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］各自独立地代 表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］－ＣＯ－Ｒ↑［ｂ］、苯基或杂芳基；该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、－ＣＯ－ＮＨＲ↑［ｃ］、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ↑［ｃ］或－ＣＯ－ＮＲ′Ｒ″取代； 其中，Ｒ↑［ｃ］是氢、烷基或苯基；Ｒ′和Ｒ″各自独立地为氢或烷基；或Ｒ′和Ｒ″与它们连接的氮一起形成５到７元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和／或一个另外的氮原子，和／或一个碳－碳双键，和／或一个碳－氮双键； 并且该杂环可任选被烷基取代；Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立地为氢或烷基；或者●Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］，或Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；并且Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６ ］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］与Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］中剩下的一个如上定义；用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物的用途，所述疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2002-8-1 PA200201165;DK 2002-11-28 PA200201839;1.通式I化合物 或其药学可接受的盐其中，R2代表四唑基；并且●R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；该苯基任选被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR′R″取代；其中，Rc是氢、烷基或苯基；R′和R″各自独立地为氢或烷基；或R′和R″与它们连接的氮一起形成5到7元杂环，该环可任选含有作为环成员的一个氧原子，和/或一个另外的氮原子，和/或一个碳-碳双键，和/或一个碳-氮双键；并且该杂环可任选被烷基取代；Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；或者●R15和R16，或R14和R15与它们连接的苯环一起形成萘环或茚满环；并且R3、R4、R5、R6、R12和R13与R14、R15和R16中剩下的一个如上定义；用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或失调或病症的药物组合物的用途，所述疾病、失调或病症对血管生成的抑制有应答。2.根据权利要求1的用途，其中R3、R5和R6代表氢；并且R4代表卤素。3.根据权利要求1的用途，其中R3、R5和R6代表氢；并且R4代表被三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代的苯基；其中，Rc是苯基。4.根据权利要求1的用途，其中，化合物是N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-氯-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-氨甲酰基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；3′-(1-H-四唑-5-基)-4′-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-联苯基-4-甲酸；N-(茚满-5-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(联苯基-4-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-乙酰基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(联苯基-3-基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-[3-(吡啶-3-基)-苯基]-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-溴-苯基)-N′-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-(1-H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，4-二氯-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(萘-1-基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氟-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-乙基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；或其药学可接受的盐。5.根据权利要求1的用途，其中，对血管生成抑制有应答的疾病、失调或病症选自癌症、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肝脏肿瘤、肉瘤、淋巴瘤、渗出性黄斑变性、与年龄有关的黄斑变性、视网膜病、糖尿病性视网膜病、增殖性糖尿病视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、缺血性视网膜病、早产儿视网膜病、新生血管性青光眼、角膜新血管生成、类风湿性关节炎和牛皮癣。6.根据权利要求1的用途，其中，化合物是N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；N-3-三氟甲基苯基-N′-[4-(4-三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：J利希滕贝格，P克里斯托弗森，BH达尔，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]