用于抗血管生成和癌症治疗的α5β1的拮抗剂的给药制造技术

本发明专利技术提供的教导主要涉及组合治疗并涉及药物组合物和用于对受试者给药α5β1拮抗剂与α2β1拮抗剂的组合的方法。该方法能够用于抑制、预防或逆转血管生成以及治疗癌症。在一些实施方式中，所述组合物和方法包括VLO4和VP12(ECL12)的组合给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抗血管生成和癌症治疗的α5β1的拮抗剂的给药冯晓东序列表本申请包括已通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并且在此通过引用将其全部内容并入本申请。所述ASCII文件副本，创建于2012年6月25日，被命名为CALPP2US.txt，大小为4,387字节。
技术介绍

本专利技术提供了涉及含有用于抑制血管生成和治疗癌症的α5β1拮抗剂的药物组合物的教导，其中，α5β1拮抗剂也可以与α2β1拮抗剂和药学上可接受的载体组合使用。相关技术的描述实体瘤的生长通常被认为是血管生成依赖性的，使得在肿瘤组织中新血管形成的控制是癌症研究的目标之一。因此，使用抗血管生成疗法在实体瘤和转移的治疗中已经对各种潜在的血管生成抑制剂进行了研究。然而，不幸的是，至少，(i)抑制或阻止血管生成；(ii)治疗实体瘤以抑制和/或减少肿瘤的大小；及(iii)抑制或阻止导致受试者内转移的肿瘤浸润的使用一种药剂或药剂组合的特别行之有效的方法仍有待被发现。本领域仍然需要改进血管生成抑制剂，以及包括这些抑制剂的癌症治疗方法。血管生成是一种涉及微血管内皮细胞和细胞外基质(ECM)蛋白质之间复杂的、动态的相互作用的高度调控性事件。血管生成的控制可以应用在各种治疗中，包括癌症治疗。ECM组成和结构的改变是伤口凝结和肿瘤间质的标志。在本领域中，ECM在与伤口愈合和肿瘤生长相关的血管生成的调控中的作用仍然不明确。但是，在血管生成期间，内皮细胞对生长因子的响应是由受控于交联的血纤维蛋白或者I型胶原蛋白的周围的三维(3D)细胞外基质(ECM)的组成和机械特性调控的。同样，例如一种用来控制肿瘤浸润以治疗转移性疾病的新方法，将被视为本领域技术人员对本领域的一个显著的贡献。超过60％的乳腺癌患者在诊断时有转移性疾病。在乳腺癌患者中死亡最常见的原因是由于癌症细胞从原发肿瘤位点向远程位点的转移性扩散以及乳腺癌细胞在远端位置的增殖。转移是一个复杂的过程，包括几种机制：(1)肿瘤细胞在肿瘤周围的细胞外基质中的迁移；(2)肿瘤细胞浸润到生长进入至肿瘤的血管原性的血管；(3)在能够接受肿瘤生长的微环境的远端位点处转移细胞的黏附；以及(4)新连接的细胞在转移位点必须增殖和诱导血管生成。因此，选择抑制剂的组合可能会限制这一过程。因此，至少由于上述原因，本领域技术人员将会重点关注一种抑制、阻止、甚至逆转血管生成的方法。此外，本领域技术人员将会重点关注不仅可以抑制血管生成，而且也可以破坏血管生成发生位置的物理和机械结构的组合物和治疗方法。这样的组合物和方法可能能够，至少，(ⅰ)抑制或阻止血管生成；(ii)治疗实体瘤以抑制和/或减少肿瘤的大小；及(iii)抑制或阻止导致受试者内转移的肿瘤浸润。总结本专利技术提供的教导主要涉及含有当与α2β1拮抗剂和药学上可接受的载体组合使用时，用于抑制、预防或逆转血管生成和癌症治疗的α5β1拮抗剂的药物组合物和方法。在一些实施方式中，该教导针对一种含有α5β1拮抗剂、α2β1拮抗剂和药学上可接受的载体的药物制剂。药物制剂可以，例如，含有VLO4和VP12(ECL12)。在一些实施方式中，该教导针对含有α5β1拮抗剂、α2β1拮抗剂和用于对受试者给药有效量的α5β1拮抗剂和有效量的α2β1拮抗剂的操作说明的制品(articleofmanufacture)。在一些实施方式中，该方法针对在受试者中抑制血管生成，包括对受试者给药有效量的α5β1拮抗剂与有效量的α2β1拮抗剂的组合。该方法可以包括，例如，对受试者给药有效量的VLO4和VP12(ECL12)。在一些实施方式中，该方法进一步抑制肿瘤浸润。并且，在一些实施方式中，该方法可以抑制实体瘤的生长。在一些实施方式中，本专利技术教导的方法可以进一步包括给药有效量的抗增殖剂(antiproliferative)。并且，在一些实施方式中，该方法可以包括施用有效量的放射治疗。在一些实施方式中，该方法可以针对在受试者中抑制血管生成、抑制肿瘤浸润、抑制实体瘤的生长，或者它们的组合。在这些实施方式中，如上所述，该方法可以进一步包括施用有效量的抗增殖剂、有效量的放射治疗、手术治疗，或者它们的组合。当单独给药或者与VP12(ECL12)组合时，VLO4是有效的。该教导包括，例如，在受试者中逆转血管生成的方法，包括对受试者给药有效量的VLO4。在一些实施方式中，该方法包括对受试者给药VLO4和VP12(ECL12)。在一些实施方式中，该方法进一步抑制肿瘤浸润、抑制血管生成和/或抑制实体瘤的生长。此外，在一些实施方式中，该方法可以进一步包括施用有效量的抗增殖剂和/或放射治疗。因此，在一些实施方式中，该方法进一步包括施用有效量的化学治疗。本领域技术人员阅读下面的教导后将会理解的是：这些概念可以扩展至超出权利要求、在权利要求中记载的专利技术、以及在权利要求中记载的术语的字面理解的其他实施方式。附图说明图1A-1C显示的是根据一些实施方式的人微血管内皮细胞的血管生成的研究。图2A-2F显示的是根据一些实施方式的通过由VEGF(100ng/ml)刺激的在纤维蛋白中的HDMEC的血管原性新稍(angiogenicsprouts)和毛细血管管状结构的形成。图3A-3D显示的是根据一些实施方式的通过细胞核染色证明在毛细血管管状结构中多个细胞的存在和通过共聚焦显微镜分析证明的管腔的存在。图4通过图表描述了根据一些实施方式的GPenGRGDSPCA肽[RGD(VN)]对在纤维蛋白中的HDMEC的新稍血管生成(sproutangiogenesis)的效果。图5通过图表描述了根据一些实施方式的VLO4解聚素(disintegrin)对在纤维蛋白中的HDMEC的新稍血管生成的效果。图6A-6D显示的是根据一些实施方式的VLO4解聚素对在纤维蛋白中的HDMEC的新稍血管生成的抑制作用的显微图。图7A和7B显示的是根据一些实施方式的VLO4解聚素如何破坏在纤维蛋白中的HDMEC的新形成的血管原性新稍的显微图。图8A-8D是显示根据一些实施方式的VLO4解聚素(阻断整联蛋白α5β1)和VP12解聚素(ECL12，阻断整联蛋白α2β1)如何协同抑制在纤维蛋白中的HDMEC的血管原性新稍的显微图。图9A-9D是显示根据一些实施方式的VLO4解聚素(阻断整联蛋白α5β1)和整联蛋白α2β1封闭抗体协同抑制在纤维蛋白中的HDMEC的血管原性新稍的显微图。图10A-10D是显示根据一些实施方式的锯鳞血抑肽(Echistatin，阻断整联蛋白αVβ3)和VP12解聚素(ECL12，阻断整联蛋白α2β1)协同抑制在纤维蛋白中的HDMEC的血管原性新稍的显微图。图11通过图表描述了根据一些实施方式的VLO4(3μg/ml)如何显著地抑制HT1080肿瘤细胞从收缩的胶原蛋白向纤维蛋白三维基质(fibrin3Dmatrices)的浸润。图12通过图表描述了根据一些实施方式的VP12(3μg/ml，EC12阻断整联蛋白α2β1)，VLO4(3μg/ml，阻断整联蛋白α5β1)和锯鳞血抑肽(3μg/ml)如何显著地抑制HT1080肿瘤细胞从收缩的胶原蛋白向纤维蛋白三维基质的浸润。图13通过图表描述了根据一些实施方式的VLO4如何显著地抑制H1650(人类转移性肺癌细胞系本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，该药物制剂含有α5β1拮抗剂、α2β1拮抗剂和药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.22 US 13/374,3691.一种药物制剂，该药物制剂含有：3-10μg/ml的VP12(ECL12)；0.01-10μg/ml的VLO4；以及药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，VLO4的量在0.01-0.30μg/ml范围内，且所述制剂发挥抑制受试者中血管生成的功能。3.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯晓东，
申请(专利权)人：北加州大学药学院，
类型：发明
国别省市：美国;US