包含VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体的组合的方法和组合物技术

本发明专利技术提供包含VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体的药物组合物以及使用它的方法。本发明专利技术的组合物和方法可用于治疗癌症和其它疾病和病症，其中抗血管生成疗法和/或靶向的免疫反应可能是有益的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及用于治疗癌症及其它疾病和病症的组合治疗。更具体地,本专利技术涉及包含VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体的治疗组合及其使用方法。专利技术背景血管内皮生长因子(VEGF)是参与血管生成的细胞因子。配体VEGF-A与VEGF受体-1(VEGFR1)和VEGFR2相互作用,从而在正常血管和肿瘤血管中引发血管生成信号传导途径。已知VEGF的拮抗剂可用于治疗许多种疾病和病症，包括癌症、眼睛疾病和与过度的、不需要的或不适当的血管生成有关的其它状况。VEGF拮抗剂的一个例子是aflibercept(也被称为VEGFTrap；以销售,RegeneronPharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY)。Aflibercept是基于VEGF受体的嵌合分子，它包含与来自VEGFR2的结构域3融合的来自VEGFR1的结构域2,结构域3又通过铰链区连接到人IgG1的Fc(a)结构域。Aflibercept被批准用于治疗结肠直肠癌并且也正在被开发用于治疗其它癌性状况。VEGFTrap被描述在例如美国专利号7,070,959中；也参见,Holashetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:11393-11398(2002)。细胞毒性的与T-淋巴细胞有关的抗原-4(CTLA-4)是免疫球蛋白超级蛋白家族的成员并且参与T-细胞激活的负调节。在T细胞激活时,CTLA-4被上调并且与CD28竞争与B7的结合,从而为T细胞激活传导抑制信号。已经显示抗CTLA-4的抗体阻断CTLA-4与共激发的分子B7.1和B7.2(CD80和CD86)之间的相互作用。这种阻断消除了T-细胞上CTLA-4-介导的抑制信号，从而激发抗癌细胞的天然免疫反应。已经显示抗-CTLA-4抗体在临床上治疗例如转移性黑素瘤是有效的。实例性的抗-CTLA-4抗体包括伊匹木单抗(Bristol-MyersSquibb,公开在US6,984,720中)或tremelimumab(Pfizer,公开在US8,491,895中)。尽管VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体已经个别地显示了在肿瘤和其它癌性状况的治疗中的巨大前景,但是需要更加定向的、强有力的并且持续的治疗选择来有效地治疗这样的疾病和病症。因此，在现有技术中对于用于治疗癌症的新治疗方法存在未满足的需要。专利技术概述根据本专利技术的一个方面,提供了药物组合物，该药物组合物包含:(i)VEGF拮抗剂；(ii)抗-CTLA-4抗体；和(iii)药学上可接受的载体或稀释剂。根据本专利技术的另一个方面,提供了用于抑制或减弱受试者中肿瘤生长的方法。根据本专利技术的这个方面所述的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的VEGF拮抗剂和治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。根据本专利技术的另一个方面,提供了用于增长或延长受肿瘤折磨的受试者的存活的方法。根据本专利技术的这个方面的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的VEGF拮抗剂和治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。根据本专利技术的另一个方面,提供了用于在受试者中诱导肿瘤免疫的方法。根据本专利技术的这个方面的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的VEGF拮抗剂和治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。在某些实施方式中,根据本专利技术的这个方面治疗的受试者，在给所述受试者施用VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体之前或之时，遭受肿瘤折磨。关于包括向受试者施用VEGF拮抗剂和抗-CTLA-4抗体的本专利技术方面,可以以分开的剂型或以单个剂型(例如联合制剂)向所述受试者施用所述的VEGF拮抗剂和所述的抗-CTLA-4抗体。正如本文别处所公开的那样，各种定量给药计划和施用方案都被考虑在本发明的这些方面中。被包括在以及被用于本专利技术的组合物和方法中的VEGF拮抗剂可以是抗-VEGF抗体、抗-VEGF受体抗体或基于VEGF受体的嵌合分子(VEGFTrap)。在某些实施方式中,所述的VEGF拮抗剂是aflibercept。被包括在以及被用于本专利技术的组合物和方法中的抗-CTLA-4抗体可以是拮抗剂抗体。在某些实施方式中,所述抗-CTLA-4抗体是伊匹木单抗或tremelimumab。从随后详细描述的综述中，本专利技术的其它实施方式将会变为显而易见的。附图简述图1-3举例说明在第0天被植入了Colon-26肿瘤细胞并且在第3、7、10、14和18天通过注射用所指示的分子组合治疗的小鼠的肿瘤生长和存活结果(\早治疗肿瘤模型\)。图1描绘在植入后在各个时间点不同实验组的肿瘤体积(用mm3表示)。图2显示在植入后第22天每一个实验组中个别小鼠的肿瘤体积(用mm3表示)。图3描绘在植入后在各个时间点不同实验组中小鼠的存活百分数。沿着X轴向上的箭头指示治疗注射的时机。\IgG\是IgG2同种型对照；\Fc\是人Fc对照；\hVGT\是aflibercept(akaVEGFTrap)；\抗-CTLA-4\是抗-小鼠CTLA-4IgG2b克隆9D9。图4A-4B举例说明在初始的肿瘤激发和用所指示的分子组合治疗，然后在初始肿瘤植入后第60天用Colon-26肿瘤细胞再激发(没有额外的治疗)后,小鼠中肿瘤体积的测量值。图4A显示在所述肿瘤再激发后第14天在所指示的实验组(或原始[未治疗的]对照)中个别小鼠的肿瘤体积(用mm3表示)；以及图4B显示在所述肿瘤再激发后第32天在所指示的实验组(或原始[未治疗的]对照)中个别小鼠的肿瘤体积(用mm3表示)。\IgG\是IgG2同种型对照；\Fc\是人Fc对照；\hVGT\是aflibercept(akaVEGFTrap)；\抗-CTLA-4\是抗-小鼠CTLA-4IgG2b克隆9D9。图5-7举例说明在第0天被植入了Colon-26肿瘤细胞并且在第11、15、17、21和25天通过注射用所指示的分子组合治疗的小鼠的肿瘤生长和存活结果(\晚治疗肿瘤模型\)。图5描绘在植入后在各个时间点不同实验组的肿瘤体积(用mm3表示)。图6显示在植入后第70天时所指示的实验组中个别小鼠的肿瘤体积(用mm3表示)。图7描绘在植入后在各个时间点不同实验组中小鼠的存活百分数。沿着X轴向上的箭头指示治疗注射的时机。\IgG\是IgG2同种型对照；\Fc\是人Fc对照；\hVGT\是aflibercept(akaVEGF俘获剂)；\抗-CTLA-4\是抗-小鼠CTLA-4IgG2b克隆9D9。图8-12举例说明在Colon-26肿瘤植入后第7天开始，在用所指示的单独疗法或组合疗法或对照组合治疗的小鼠中肿瘤生长、消退、坏死和组织病理学参数。图8描绘在植入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含:(i)VEGF拮抗剂；(ii)抗‑CTLA‑4抗体；和(iii)药学上可接受的载体或稀释剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.18 US 61/892,601;2013.11.08 US 61/901,596;1.一种药物组合物，其包含:(i)VEGF拮抗剂；(ii)抗-CTLA-4抗体；和(iii)药学上可接
受的载体或稀释剂。
2.权利要求1所述的药物组合物,其中所述的VEGF拮抗剂包含选自由下列组成的组的
分子:抗-VEGF抗体和抗-VEGF受体抗体。
3.权利要求1所述的药物组合物,其中所述的VEGF拮抗剂包含基于VEGF受体的嵌合分
子(VEGFTrap)。
4.权利要求3所述的药物组合物,其中所述的VEGFTrap包含VEGFR1的一个或更多个免
疫球蛋白(Ig)-样的结构域、VEGFR2的一个或更多个Ig-样结构域和多聚化结构域。
5.权利要求4所述的药物组合物,其中所述的VEGFTrap包含VEGFR1的Ig-样结构域2、
VEGFR2的Ig-样结构域3和多聚化结构域。
6.权利要求5所述的药物组合物,其中所述的VEGFTrap包含：(1)VEGFR1组件，其包含
SEQIDNO:2的氨基酸27-129；(2)VEGFR2组件，其包含SEQIDNO:2的氨基酸130-231；和
(3)多聚化组件，其包含SEQIDNO:2的氨基酸232-457。
7.权利要求6所述的药物组合物,其中所述的VEGFTrap包含由SEQIDNO:1的核酸序
列编码的VEGFR1R2-FcΔC1(a)。
8.权利要求1-7中的任意一项所述的药物组合物,其中所述的抗-CTLA-4抗体是拮抗剂
抗体。
9.权利要求1-7中的任意一项所述的药物组合物,其中所述的抗-CTLA-4抗体是伊匹木
单抗或tremelimumab。
10.用于在受试者中抑制或减轻肿瘤生长的方法,该方法包括给所述受试者施用治疗
有效量的VEGF拮抗剂和治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。
11.权利要求10所述的方法,其中以分开的剂型给所述受试者施用所述的VEGF拮抗剂
和抗-CTLA-4抗体。
12.权利要求11所述的方法,其中同时给所述受试者施用所述分开的剂型。
13.权利要求11所述的方法,其中顺序地给所述受试者施用所述分开的剂型。
14.权利要求10所述的方法,其中以单一剂型给所述受试者施用所述VEGF拮抗剂和抗-
CTLA-4抗体。
15.权利要求10-14中的任意一项所述的方法,其中对所述受试者静脉内或皮下施用所
述VEGF拮抗剂。
16.权利要求10-15中的任意一项所述的方法,其中对所述受试者静脉内或皮下施用所
述的抗-CTLA-4抗体。
17.权利要求10-16中的任意一项所述的方法,其中所述的VEGF拮抗剂包含选自由下列
组成的组的分子:抗-VEGF抗体和抗-VEGF受体抗体。
18.权利要求10-16中的任意一项所述的方法,其中所述的VEGF拮抗剂包含基于VEGF受
体的嵌合分子(VEGFTrap)。
19.权利要求18所述的方法,其中所述的VEGFTrap包含VEGFR1的一个或更多个免疫球
蛋白(Ig)-样结构域、VEGFR2的一个或更多个Ig-样结构域和多聚化结构域。
20.权利要求19所述的方法,其中所述的VEGFTrap包含VEGFR1的Ig-样结构域2、
VEGFR2的Ig-样结构域3和多聚化结构域。
21.权利要求20所述的方法,其中所述的VEGFTrap包含:(1)VEGFR1组件，其包含SEQ
IDNO:2的氨基酸27-129；(2)VEGFR2组件，其包含SEQIDNO:2的氨基酸130-231；和(3)多
聚化组件，其包含SEQIDNO:2的氨基酸232-457。
22.权利要求21所述的方法,其中所述的VEGFTrap包含由SEQIDNO:1的核酸序列编
码的VEGFR1R2-FcΔC1(a)。
23.权利要求10-22中的任意一项所述的方法，其中所述的抗-CTLA-4抗体是拮抗剂抗
体。
24.权利要求10-22中的任意一项所述的方法,其中所述的抗-CTLA-4抗体是伊匹木单
抗或tremelimumab。
25.用于增长或延长遭受肿瘤折磨的受试者存活的方法,所述的方法包括给所述受试
者施用治疗有效量的VEGF拮抗剂和治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。
26.权利要求25所述的方法,其中以分开的剂型给所述受试者施用所述的VEGF拮抗剂
和抗-CTLA-4抗体。
27.权利要求26所述的方法,其中同时给所述受试者施用所述的分开的剂型。
28.权利要求26所述的方法,其中顺序地给所述受试者施用所述的分开的剂型。
29.权利要求25所述的方法,其中以单一剂型给所述受试者施用所述的VEGF拮抗剂和
抗-CTLA-4抗体。
30.权利要求25-29...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·约费，I·洛伊，G·瑟斯顿，E·布罗瓦，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US