本发明专利技术涉及新的吡咯并三嗪化合物、含这种化合物的药物组合物和那些化合物或组合物用于治疗过度增殖和／或血管生成病症的用途，其作为单独的药剂或者与其它活性成分结合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的吡咯并三嗪化合物、包含这种化合物的药物组合物、和这种化合物或组合物作为单独的药物或与其它活性成分联合用于治疗过度增殖性和/或血管生成病症的用途。
技术介绍
癌症是由组织异常生长引起的疾病。某些癌症有可能侵入到局部组织中并且另外转移到远离的器官。这种疾病可以在各式各样不同的器官、组织和细胞型中形成。因此，术语“癌症”是指超过一千种不同疾病的集合。 在2002年，全世界有超过440万人被确诊患有乳癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、或前列腺癌，并且超过250万人死于这些致命性疾病(Globocan2002Report)。单独在美国，预计在2005年，有超过125万的新病例并且有超过500,000人死于癌症。这些新病例中大多数预计是结肠(～100,000)、肺(～170,000)、乳房(～210,000)和前列腺(～230,000)的癌症。预计在未来十年癌症的发生率和流行率都增加约15％，表现为1.4％的平均增长率(American Cancer Society，Cancer Facts and Figures 2005)。 癌症治疗有两个主要类型，治疗性的或姑息性的。癌症的主要的治疗性治疗是手术和放射治疗。这些选择通常只有在早期的局部化阶段发现癌症时才是成功的(Gibbs JB，2000)。一旦疾病进展为局部晚期的癌症或转移性癌症，这些治疗有效较差并且治疗的目标针对症状缓解和保持良好的生活质量。在任何治疗方式中，最普遍的治疗方案都包括手术、放射治疗和/或化学治疗的联合。 细胞毒性药物(又名细胞减灭剂(cytoreductive agents))用于治疗癌症，作为治疗性治疗或以延长寿命或缓解症状为目标。细胞毒性药物可与放射治疗和/或手术联合，作为新的辅助治疗(针对使肿瘤收缩的最初的化学疗法，由此使得局部治疗例如手术和放射更有效)或作为辅助化学治疗(用于与手术和/或局部化治疗结合或用在手术和/或局部化治疗之后)。不同药物的组合经常比单独的药物更有效它们可以在某些肿瘤中提供增强响应、减少耐药性形成和/或增加存活的优点。由于这些原因，在许多癌症的治疗中使用组合的细胞毒性疗法是非常常见的。 目前正在使用的细胞毒性药物采用不同的机制来阻断增殖和诱导细胞死亡。它们基于作用机理通常分类为以下组干涉微管的聚合或解聚的微管调节剂(例如多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春瑞滨)；抗代谢药，包括核苷类似物和其它的关键细胞代谢途径抑制剂(例如卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤)；直接与DNA相互作用的药物(例如卡铂、环磷酰胺)；干涉DNA聚合酶和拓扑异构酶II的蒽环类DNA嵌入剂(interchalators)(例如多柔比星/表柔比星)；和拓扑异构酶II和I酶活性的非蒽环类抑制剂(例如拓扑替康、伊立替康、和依托泊苷)。尽管不同的细胞毒性药物通过不同的作用机理起作用，但是其每个通常导致至少瞬时的肿瘤收缩。 细胞毒性药物继续代表着肿瘤学家用于对抗癌症的手段中的重要组成部分。目前进行后期的II期和III期临床试验的大多数药物集中在已知的作用机理(微管蛋白结合剂、抗代谢药、DNA加工)，和集中在已知药物类别(例如紫杉烷类或喜树碱类)的逐渐增长的改进。最近出现了基于新颖机制的少量细胞毒性药物。这些细胞毒性药物的作用方式包括抑制涉及DNA修饰的酶、抑制牵涉微管移动和细胞周期进展的蛋白质(例如驱动蛋白、极光激酶(aurora kinase))，和新颖的凋亡途径诱导剂(例如bcl-2抑制剂)。 体外肿瘤细胞增殖试验的活性与临床调节中抗肿瘤活性之间的联系已经在本领域中确立很久。例如，紫杉酚的治疗应用(Silvestrini等人，StemCells 1993，11(6)，528-35)，泰索帝的治疗应用(Bissery等人，Anti CancerDrugs 1995，6(3)，339)，和拓扑异构酶抑制剂的治疗应用(Edelman等人，Cancer Chemother)。 细胞通过采用高级的复杂编码的染色质保护它们的DNA。在有丝分裂和凋亡诱导细胞死亡过程中染色质凝聚明显，而染色质解凝聚是复制、修复、重组和转录所需的。组蛋白是涉及调节DNA缩合的一些DNA结合蛋白质之一；并且组蛋白尾部的翻译后修饰在细胞周期过程中发生的动态的凝聚/解凝聚中起到关键的作用。组蛋白H3尾部的磷酸化涉及转录和细胞分裂(Prigent等人，J.Cell Science 2003，116，3677)。已经报道了许多蛋白激酶使组蛋白H3磷酸化，并且这些激酶同时起信号转导和有丝分裂激酶的作用。 尽管细胞毒性药物仍是治疗晚期实体瘤患者的最前线的方法，但是它们有限的效力和窄的治疗指数导致显著的副作用。此外，对癌症的基础研究导致对较小毒性治疗的研究，所述较小毒性治疗基于对肿瘤进展来说为中心性的特定机制。这种研究可以产生有效的治疗，改善癌症患者的生活质量。因此，出现了一个新的治疗剂类别，称为细胞生长抑制剂。细胞生长抑制剂的作用针对肿瘤稳定化，并且通常涉及更有限的和更少的引起恶化的副作用特征。它们的开发源于对涉及癌症进展的特定基因改变的鉴定和对在癌症中活化的蛋白质例如酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的了解。 除了直接抑制肿瘤细胞靶之外，正在开发细胞生长抑制药物阻断肿瘤血管生成的过程。这个过程为肿瘤提供已有的和新的血管，以支持持续的营养并且由此帮助促进肿瘤生长。包括血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)、成纤维细胞生长因子1(FGFR1)和Tie2的关键酪氨酸激酶受体已经表现出调节血管生成，并且作为高度有吸引力的药物靶出现。 为了支持进行性的肿瘤生长超过1-2mm3的大小，认识到肿瘤细胞需要功能性的基质，由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶性因子组成的支持结构(Folkman，J.，Semin Oncol，2002.29(6Suppl 16)，15-8)。肿瘤通过分泌可溶性生长因子例如PDGF和转化生长因于-β(TGF-β)诱导基质组织的形成，其又刺激宿主细胞分泌互补因子(complimentary factor)例如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导新血管的形成，或血管生成，其将氧和养分带给肿瘤并且允许其生长，并且提供转移的路径。认为针对抑制基质形成的一些治疗会抑制各种组织学类型的上皮瘤的生长。(George，D.Semin Oncol，2001.28(5Suppl17)，27-33；Shaheen，R.M.等人，Cancer Res，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等人，Cancer Res，1999.59(21)，5412-6)。然而，由于血管生成过程和肿瘤进展复杂性质和其中涉及的许多生长因子，针对单一途径的药物可能只有有限的效力。期望提供针对肿瘤用于诱导宿主基质血管生成的许多关键信号途径的治疗。这些包括PDGF，有效的基质形成刺激剂(Ostman，A.和CH.Heldin，AdvCancer Res，2001，80，1-38)；FGF，成纤维细胞和内皮细胞的化学引诱剂和有丝分裂原；和VEGF，有效的血管化调节剂。在胚胎发育和一些生血管依赖性本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中 Ｘ↑［０］是Ｃ或Ｎ； Ｒ↑［１］是 １．１）苯基或９－１０环元素的二环碳环，其中至少一个环是芳族的，Ｒ↑［１］任选地带有至多４个取代基，其独立地选自： １ ．１．ａ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，其可任选地带有至多３个取代基，其独立地选自： １．１．ａ１）卤素； １．１．ａ２）ＯＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，其可任选地带有卤素或－（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［３］）单或双烷基氨基； １．１．ａ３）－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地是Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，其可任选地带有卤素或ＯＲ↑［７ａ］，其中Ｒ↑［７ａ］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，或者 Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以联接并且与它们连接的Ｎ原子一起形成５－６元环，其可任选地包含选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［８］的环元素，其中Ｒ↑［８］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；和 １．１．ａ４）５－６元杂芳族，其包含至多两个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ 的杂原子； １．１．ｂ）－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，其可任选地带有至多２个取代基，其独立地选自： １．１．ｂ１）卤素；和 １．１．ｂ２）ＯＲ↑［９］，其中Ｒ↑［９］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，其可任选地带 有卤素或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）单或双烷基氨基； １．１．ｃ）ＯＲ↑［１０］，其中 Ｒ↑［１０］是Ｈ；苯基；苄基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基；或者（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，其可任选地带有至多３个取代基，其独立地选自 ： １．１．ｃ１）卤素； １．１．ｃ２）ＯＲ↑［１１］，其中Ｒ↑［１１］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，其可任选地带有（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）单或双烷基氨基；和 １．１．ｃ３）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，其中Ｒ↑［ １２］和Ｒ↑［１３］独立地是Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，其可任选地带有卤素，或者Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］可以联接并且与它们连接的Ｎ原子一起形成５－６元环，其可任选地包含选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［１４］的环元素，其中Ｒ↑［１４］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基； １．１．ｄ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［１５］，其中Ｒ↑［１５］是Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B菲利普斯，B钱德勒，F阿切贝，H克吕恩德，J迪克松，J纽坎，K帕切拉，L王，M米歇尔斯，SJ奥康诺尔，S芒努松，U希尔，Z洪，Z刘，Z张，
申请(专利权)人：拜尔健康护理有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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