抗微生物的氮杂二环衍生物、它们的组合物及用途制造技术

具有下式的化合物是有效的抗微生物剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本主题专利技术涉及新型抗微生物化合物、它们的组合物以及它们的用途。
技术介绍
化学和医学文献描述了据说具有抗微生物性的化合物，即该化合物能够破坏或抑制微生物如细菌的生长或繁殖。例如，上述抗菌剂和其它抗微生物剂描述于“Antibiotics，Chemotherapeutics，and AntibacterialAgents for Disease Control”，(M.Grayson主编，1982年)和E.Gale等人的“The Molecular Basis of Antibiotic Action”，第二版(1981)中。这些抗菌剂的作用机理不同。然而据信，它们通常以下列一种或多种方式起作用通过抑制细胞壁的合成或修复；通过改变细胞壁的渗透性；通过抑制蛋白质的合成；或通过抑制核酸的合成。例如，β-内酰胺抗菌物通过抑制细菌内负责合成细胞壁所必需的青霉素结合蛋白起作用。如另一个实施例，喹诺酮至少在某种程度上通过抑制DNA的合成从而阻止细胞复制而起作用。抗微生物剂的药理学特性以及它们对于任何指定临床用途的稳定性是不同的。例如，各类抗微生物剂(和类别中的成员)在以下方面不同1)它们对抗不同类型微生物的相对功效；2)它们对微生物抗药性产生的敏感度；以及3)它们的药理学特性，如它们的生物利用率和体内分解性。因此，在特定的临床情况下选择适当的抗菌剂或其它抗微生物剂需要分析多种因素，包括所涉及生物体的类型、所需的给药方法、欲治疗的感染部位，以及其他考虑方面。然而，多种试图制备改进的抗微生物剂的上述努力却得到不可信的结果。实际上，根据它们的抗菌活性谱、对微生物抗药性的防止和药理学，所制备的抗微生物剂只有很少是真正临床可接受的。因此，仍然需要广谱抗微生物剂，其可以有效地对抗有抵抗力的细菌。本领域中，已知某些1，4-二氢喹诺酮、二氮杂萘或相关的杂环部分具有抗微生物活性，并且描述于下列参考文献中R.Albrecht的Prog.Drug Research，第21卷，第9页(1977)；J.Wolfson等人的“TheFluoroquinolonesStructures，Mechanisms of Action andResistance，and Spectra of Activity In Vitro”，Antimicrob.Agents and Chemother.，第28卷，第581页(1985)；G.Klopman等人的Antimicrob.Agents and Chemother，第31卷，第1831页(1987)；M.P.Wentland等人的Ann.Rep.Med.Chem.，第20卷，第145页(1986)；J.B.Cornett等人的Ann.Rep.Med.Chem.，第21卷，第139页(1986)；P.B.Fernandes等人的Ann.Rep.Med.Chem.，第22卷，第117页(1987)；A.Koga等人的“Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6，7-and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylicAcids”，J.Med.Chem.，第23卷，第1358页至1363页(1980)；J.M.Domagala等人的J.Med.Chem.，第31卷，第991页(1988)；T.Rosen等人的J.Med.Chem.，第31卷，第1586页(1988)；T.Rosen等人的J.Med.Chem.，第31卷，第1598页(1988)；B.Ledoussal等人的“Non 6-Fluoro SubstitutedQuinolone AntibacterialsStructure and Activity”，J.Med.Chem.，第35卷，第198页至200页(1992)；J.M.Domagala等人的“Quinolone Antibacterials Containing the New 7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]Side ChainThe Effects of the 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations onPotency and in Vivo Efficacy”，J.Med.Chem.，第36卷，第871页至882页(1993)；Hagen等人的“Synthesis and AntibacterialActivity of New Quinolones Containing a 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl]Moiety.Gram Positive Agents withExcellent Oral Activity and Low Side-Effect Potential”，J.Med.Chem.，第37卷，第733页至738页(1994)；V.Cecchetti等人的“Studies on 6-AminoquinolinesSynthesis and AntibacterialEvaluation of 6-Amino-8-methylquinolones”，J.Med.Chem.，第39卷，第436页至445页(1996)；V.Cecchetti等人的“Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds inAntibacterial Chemotherapy”，J.Med.Chem.，第39卷，第4952页至4957页(1996)；Hong等人的“Novel 5-Amino-6-methylquinoloneAntibacterialsa New Class of Non-6-fluoroquinolones”，Bioorg.of Med.Chem.Let.，第7卷，第1875页至1878页(1997)；1989年7月4日授予Grohe的美国专利4,844,902；1991年12月10日授予Hagen和Suto的美国专利5,072,001；1994年7月12日授予Demuth和White的美国专利5,328,908；1995年10月10日授予Bartel等人的美国专利5,457,104；1996年9月17日授予Philipps等人的美国专利5,556,979；1993年12月1日公布的Ube Ind.的欧洲专利公开572,259；1997年5月28日公布的Toyama Chem.Co.的欧洲专利公开775,702；1995年3月1日公布的Kyorin Pharm.Co.的日本专利公开62/255,482。过去，已有对抗菌素疗法有抗力的的细菌感染实施例的报导；如今，在发达国家中，它们成为对公众健康的显著威胁。在医学科学领域，微生物抗药性的产生(可能是作为持续时间内大量使用抗菌药物的结果)被逐渐得到关注。在一种特定微生物类的种群中，“抗药性”可被定义为存在对一种特定的抗微生物剂作用较不敏本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如式（Ⅰ）所述结构的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中：（Ａ）（１）Ａ↑［１］选自－Ｎ－和－Ｃ（Ｒ↑［８］）－，其中Ｒ↑［８］选自氢、卤素、Ｃ↓［１］至约Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［２］至约Ｃ↓［６］的链烯基或炔基以及Ｃ ↓［１］至约Ｃ↓［６］的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被１至约３个氟原子取代；（２）ａ、ｂ和ｃ各自独立地为单键或双键；（３）（ａ）Ｘ为－Ｃ－或－Ｎ－；其中（ｉ）若Ｘ是－Ｃ－，则ａ是双键，且ｂ是 单键，（ｉｉ）若Ｘ是－Ｎ－，则ａ是单键，且ｂ是双键；（ｂ）Ｙ选自－Ｎ（Ｒ↑［１］）－和－ＣＲ↑［ｏ］Ｒ↑［１］－；其中Ｒ↑［ｏ］选自氢和不存在，其中当ｂ是单键时Ｒ↑［ｏ］是氢，而当ｂ是双键时Ｒ↑［ｏ］不存在；（ｃ）Ｚ选自－Ｃ （ＣＯＲ↑［３］）－、－Ｎ（Ｒ↑［３］）－和－Ｎ（ＮＨＲ↑［３］）－；其中（ｉ）若Ｚ是－Ｃ（ＣＯＲ↑［３］）－，则ｃ是双键，（ｉｉ）若Ｚ是－Ｎ（Ｒ↑［３］）－和－Ｎ（ＮＨＲ↑［３］）－，则ｃ是单键；（ｄ）前提条件是只有当Ｘ是－Ｃ－时 ，Ｙ才为－Ｎ（Ｒ↑［１］）－；（ｅ）前提条件是只有当Ｘ是－Ｎ－且Ｚ是－Ｃ（ＣＯＲ↑［３］）－时，Ｙ才为－Ｃ（Ｒ↑［１］）－；（ｆ）前提条件是只有当Ｘ是－Ｃ－、Ｙ是－Ｎ（Ｒ↑［１］）－且Ａ↑［１］是－Ｃ（Ｒ↑［８］）－时，Ｚ才 为－Ｎ（Ｒ↑［３］）－或－Ｎ（ＮＨＲ↑［３］）－；（４）Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［３］至约Ｃ↓［６］的环烷基、Ｃ↓［３］至约Ｃ↓［６］的杂环烷基、Ｃ↓［１］至约Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［２］至约Ｃ↓［６］的链烯基或炔基、Ｃ↓［１］至约Ｃ↓［ ６］的烷氧基、６元芳基和６元杂芳基，所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被１至３个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的或在４－位被一个羟基取代；（５）Ｒ↑［２］选自氢、羰基、Ｃ↓［１］ 至约Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［２］至约Ｃ↓［６］的链烯基或炔基、Ｃ↓［１］至约Ｃ↓［６］的烷氧基和Ｃ↓［１］至约Ｃ↓［６］的硫烷基；前提条件是只有当Ｚ是－Ｎ（ＯＨ）－或－Ｎ（ＮＨＲ↑［３］）－时，Ｒ↑［２］才为羰基；（６）Ｒ↑［３］选 自氢、羟基、Ｃ↓［１］至约Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［２］至约Ｃ↓［６］的链烯基或炔基、Ｃ↓［１］至约Ｃ↓［６］的烷氧基和Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-7-31 60/400,0141.具有如式(I)所述结构的化合物 其中(A)(1)A1选自-N-和-C(R8)-，其中R8选自氢、卤素、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基以及C1至约C6的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；(2)a、b和c各自独立地为单键或双键；(3)(a)X为-C-或-N-；其中(i)若X是-C-，则a是双键，且b是单键，(ii)若X是-N-，则a是单键，且b是双键；(b)Y选自-N(R1)-和-CRoR1-；其中Ro选自氢和不存在，其中当b是单键时Ro是氢，而当b是双键时Ro不存在；(c)Z选自-C(COR3)-、-N(R3)-和-N(NHR3)-；其中(i)若Z是-C(COR3)-，则c是双键，(ii)若Z是-N(R3)-和-N(NHR3)-，则c是单键；(d)前提条件是只有当X是-C-时，Y才为-N(R1)-；(e)前提条件是只有当X是-N-且Z是-C(COR3)-时，Y才为-C(R1)-；(f)前提条件是只有当X是-C-、Y是-N(R1)-且A1是-C(R8)-时，Z才为-N(R3)-或-N(NHR3)-；(4)R1选自C3至约C6的环烷基、C3至约C6的杂环烷基、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C1至约C6的烷氧基、6元芳基和6元杂芳基，所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的或在4-位被一个羟基取代；(5)R2选自氢、羰基、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C1至约C6的烷氧基和C1至约C6的硫烷基；前提条件是只有当Z是-N(OH)-或-N(NHR3)-时，R2才为羰基；(6)R3选自氢、羟基、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C1至约C6的烷氧基和C1至约C6的硫烷基；(7)R5选自氢、羟基、氨基、卤素、C1至约C6的烷基、C2至约C4的链烯基或炔基以及C1至约C4的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；(8)R6选自羟基、氨甲酰基、氟、氯、溴、氰基、C1至约C2的烷基和C2至约C4的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；(9)R7和R7′各自独立地选自(a)氢、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C1至约C6的烷氧基、C1至约C6的烷硫基和C1至约C6的杂烷基；前提条件是R7和R7’不均为氢；(b)或R7和R7′连合在一起形成C3至约C6的环烷基或在其键合处含有所述碳原子的杂环；(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；(10)R9和R9′各自独立地选自氢和C1至约C3的烷基，或者R9和R9′连合在一起形成C3至约C6的在其键合处含有氮原子的杂环；和(11)除了R7、R7′和-NR9R9′外，R10也代表哌啶环上的部分，其中每个R10独立地选自氢、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C1至约C6的烷氧基和C3-C6的环烷基，所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；或(B)若A1是-C(R8)-、X是-C-且Y是-N(R1)-，那么R8和R1可连合在一起形成6元杂环，其中R2、R3、R5、R6、R7、R7′、R9、R9′和R10如(A)中所述；或(C)若A1是-C(R8)-、X是-C-、Y是-N(R1)-且Z是-C(COR3)，那么R1和R2可连合在一起形成单环或双环杂环，其中R3、R5、R6、R7、R7′、R8、R9、R9′和R10如(A)中所述；或(D)若A1是-C(R8)-、X是-C-、Y是-N(R1)-且Z是-C(COR3)，那么R2和R3可连合在一起形成5元杂环烷基，所述杂环烷基可被羰基部分取代，其中R1、R5、R6、R7、R7′、R8、R9、R9′和R10如(A)中所述；或其光学异构体、非对映体或对映体；其可药用盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(II)所述的结构 其中(A)(1)A1选自-N-和-C(R8)-，其中R8选自氢、卤素、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基以及C1至约C6的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；(2)R1选自C3至约C6的环烷基、C3至约C6的杂环烷基、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、6元芳基和6元杂芳基，所有上述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的，或在4-位被一个羟基取代；(3)R2是氢；(4)R3是羟基；(5)R5选自氢、羟基、氨基、卤素、C1至约C4的烷基、C2至约C4的链烯基或炔基以及C1至约C4的烷氧基；所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；(6)R6选自羟基、氟、氯、溴、C1至约C2的烷基、C2至约C4的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；(7)R7和R7′各自独立地选自(a)氢、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C1至约C6的烷氧基、C1至约C6的烷硫基和C1至约C6的杂烷基；前提条件是R7和R7’不均为氢；(b)或R7和R7′连合在一起形成C3至约C6的环烷基或在其键合处含有碳原子的杂环；(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；(8)R10选自C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基以及C1至约C6的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；或(B)R8和R1连合在一起形成6元杂环，其中R5、R6、R7′、R7、R10如部分(A)中所述；3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(III)所述的结构 其中(A)(1)R8选自氢、卤素、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基以及C1至约C6的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；(2)R1选自C3至约C6的环烷基、C3至约C6的杂环烷基、C1至约C6的烷基、C1至约C6的链烯基、6元芳基和6元杂芳基；所有上述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的或在4-位被一个羟基取代；(3)R2是氢；(4)R3是羟基；(5)R5选自氢、羟基、氨基、卤素、C1至约C4的烷基、C2至约C4的链烯基或炔基以及C1至约C4的烷氧基；所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；(6)R6选自羟基、氟、氯、溴、C1至约C2的烷基；C2至约C4的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；(7)R7和R7′各自独立地选自(a)氢、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C1至约C6的烷氧基、C1至约C6的烷硫基和C1至约C6的杂烷基；前提条件是R7和R7’不均为氢；(b)或R7和R7′连合在一起形成C3至约C6的环烷基或在其键合处含有碳原子的杂环；(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；(8)R10选自C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基以及C1至约C6的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(IV)所述的结构 其中(A)(1)R8选自氢、卤素、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基以及C1至约C6的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；(2)R1选自C3至约C6的环烷基、C3至约C6的杂环烷基、C1至约C6的烷基、C1至约C6的链烯基、6元芳基和6元杂芳基，所有上述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的或在4-位被一个羟基取代；(3)Z是-N(R3)-或-N(NHR3)-；(4)R3选自氢、羟基和C1至约C6的烷基；(5)R5选自氢、羟基、氨基、卤素、C1至约C4的烷基、C2至约C4的链烯基或炔基以及C1至约C4的烷氧基；所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；(6)R6选自羟基、氟、氯、溴、C1至约C2的烷基、C2至约C4的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；(7)R7和R7′各自独立地选自(a)氢、C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C1至约C6的烷氧基、C1至约C6的烷硫基和C1至约C6的杂烷基；前提条件是R7和R7’不均为氢；(b)或R7和R7′连合在一起形成C3至约C6的环烷基或在其键合处含有碳原子的杂环；(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；(8)R10选自C1至约C6的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基以及C1至约C6的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R6选自羟基、氟、溴、氯和甲基。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R7′是氢，并且R7选自甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基，所有上述甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代。7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中(a)R7是甲基，并且连有R7的作为哌啶环组成原子的所述碳原子具有所述S-构型；并且(b)R9和R9′均为氢，并且连有-NR9R9′的作为哌啶环组成原子的碳原子具有S-构型。8.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：B勒杜塞尔，XE胡，JIK阿尔姆施塔德，JL格雷，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]