用于治疗趋化因子介导的疾病的新的哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种式（Ⅰ）的化合物，其中变量如说明书所定义；制备这种化合物的方法；以及这种化合物在治疗趋化因子（例如ＣＣＲ３）或Ｈ１介导的疾病状态中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有药物活性的哌啶衍生物，制备这种衍生物的方法，包括这种衍生物的药物组合物和这种衍生物作为活性治疗剂的用途。在WO99/38514、WO99/04794和WO00/35877中公开了药学活性哌啶衍生物。组胺为一种碱性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由组氨酸经组氨酸脱羧酶的作用而形成。该物质可见于身体的绝大多数组织中，但是以高浓度存在于肺、皮肤和胃肠道中。在细胞水平的炎性细胞如肥大细胞和嗜碱细胞中储存大量的组胺。目前已经意识到，肥大细胞和嗜碱细胞的脱粒以及随后的组胺释放为负责过敏过程临床表现的基本机理。组胺通过对特异性的组胺G-蛋白偶联受体的作用而发挥其作用，所述受体主要由三种类型，H1、H2和H3。组胺H1拮抗剂包括用于患有过敏性疾病尤其是鼻炎和风疹的病人治疗的一大类药物。H1拮抗剂可用来控制过敏反应，通过例如阻滞组胺对毛细血管后微静脉平滑肌的作用，导致脉管渗透性下降、渗出以及水肿。拮抗剂还可阻滞组胺对c-型痛觉神经纤维上的H1受体的作用，导致搔痒和打喷嚏减少。已知病毒感染会引起肺部炎症。实验已经证实普通的感冒增加气道粘膜分泌嗜伊红粒细胞趋化蛋白增加。嗜伊红粒细胞趋化蛋白滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ是ＣＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］或ＮＲ↑［３］；Ｙ是化学键、Ｃ↓［１－６］亚烷基（任选被Ｃ↓［１－４］烷基或苯基取代）、亚苯基（任选被卤素 、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代）或杂环亚基（任选被卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代）；Ｚ是ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｂ］、ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］ＣＦ↓［３］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＯＨ、ＯＣＨ↓［２］Ｃ Ｏ↓［２］Ｒ↑［ｂ］或四唑基；Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或杂环...

【技术特征摘要】
SE 2002-9-24 0202838-91.式(I)的化合物 其中X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；Y是化学键、C1-6亚烷基(任选被C1-4烷基或苯基取代)、亚苯基(任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)或杂环亚基(任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；Z是CO2Rb、NHS(O)2CF3、S(O)2OH、OCH2CO2Rb或四唑基；R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；R2是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；Ra和Rb独立地是氢或C1-4烷基；或当R2是芳基或杂环基时，Ra可以是与R2的邻位形成环的C2-3亚烷基；Rc是氢或羟基；其中，除非另有说明，上述芳基和杂环基部分是任选被下列基团取代的卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(其本身任选被C1-4烷基或氧代基取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂环基、杂环基(C1-4)烷基、杂环基氧基或杂环基(C1-4)烷氧基；其中前述任何苯基和杂环基是任选被下列基团取代的卤素、羟基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成以下R5和R6所描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成以下R5和R6所描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；p和q独立地是0、1或2；R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22独立地是氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(其本身任选被下列基团取代卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成以下R5和R6所描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(和这些烷基可以连接形成以下R5和R6所描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成以下R5和R6所描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或杂环基(其本身任选被下列基团所取代卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成如下面R5和R6所描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(和这些烷基可以连接形成以下R5和R6所描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可以连接形成以下R5和R6所描述的环)、CO2H、CO2(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可以独立地形成4-7元杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗勒克赫斯特，马修佩里，布赖恩斯普林索普，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]