细胞因子合成抑制剂用于治疗干眼病的用途制造技术

非免疫驻留眼表细胞中细胞因子合成的抑制剂可用于治疗干眼病和其它需要湿润眼睛的病症。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及干眼病的治疗。特别地，本专利技术涉及某些细胞因子合成抑制剂在治疗哺乳动物的干眼病和其它需要湿润眼睛的病症中的用途。
技术介绍
干眼病，通用名为干燥性角结膜炎，是一种每年侵袭数百万美国人的常见眼科疾病。由于生育能力停止后出现激素改变，该病症在绝经后女性中特别普遍。干眼病以不同的严重程度困扰患者。在轻症病例中，患者会经历烧灼感、干燥感和例如通常由眼睑和眼表面之间的小物体引起的持续刺激。在重症病例中，可严重损害视力。其它疾病如干燥综合征和瘢痕性类天疱疮出现干眼病并发症。尽管似乎干眼病可由多种不相关的致病因素引起，然而所有并发症均表现出一个共同的结果，即眼前部泪膜的破坏，其导致暴露的外表面失水以及以上所述的多种症状(Lemp，国家眼科研究所/工业研讨会关于干眼病临床试验的报告，The CLAO Journal，21卷，第4期，221-231页(1995))。医师已经采取多种方法来治疗干眼病。一种常规的方法是全天滴加所谓的人工泪液来补充和稳定眼的泪膜。其它方法包括使用可提供泪液替代物或刺激内源性泪液产生的眼植入剂。泪液替代方法的实例包括使用缓冲的等张盐水溶液、含有水溶性聚合物的水溶液，所述的聚合物使溶液变得更粘稠，从而更不易从眼中流出。还尝试了通过提供一种或多种泪膜组分如磷脂和油来进行泪膜重构。已经证明磷脂组合物可用于治疗干眼病；参见例如McCulley和Shine，泪膜结构和干眼病，Contactologia，20卷(4)，145-49页(1998)；以及Shine和McCulley，与睑板腺分泌极性脂质异常有关的干燥性角结膜炎，Archivesof Ophthalmology，116卷(7)，849-52页(1998)。用于治疗干眼病的磷脂组合物的实例公开于美国专利US 4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)中。美国专利US 5,174,988(Mautone等)公开了含有磷脂、抛射剂和活性物质的磷脂药物递送系统。另一种方法包括提供润滑物质来替代人工泪液。例如，美国专利US4,818,537(Guo)公开了一种基于脂质体的润滑组合物的用途，美国专利US5,800,807(Hu等)公开了用于治疗干眼病的含甘油和丙二醇的组合物。尽管这些方法已经取得了一些成功，然而在干眼病治疗中仍然存在问题。使用泪液替代物虽然暂时有效，但通常需要在患者清醒时反复应用。要求患者在一天中使用人工泪液10至20次是很常见的。这种方式不仅麻烦费时，而且可能非常昂贵。已经报道，在一些病例中，与屈光手术有关的暂时性干眼病症状在术后持续6周至6个月或更长时间。除了主要致力于缓解与干眼病相关的症状外，还一直在寻找用于治疗干眼病的方法和组合物。例如，美国专利US 5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇如轭合雌激素用于治疗绝经后女性的干眼病的用途；美国专利US5,290,572(MacKeen)公开了细粒钙离子组合物用于刺激眼前部泪膜产生的用途；以及美国专利US 4,966,773(Gressel等)公开了一种或多种类视色素的微细颗粒用于使眼组织正常化的用途。一些最近的文献报道称患有干眼综合征的患者在相关眼组织如泪腺和睑板腺中不相称地出现过度炎症的特征。已经公开了多种化合物用于治疗干眼病患者的用途，如类固醇[例如美国专利US 5,958,912；Marsh等，在干燥综合征中用于干燥性角结膜炎的不含防腐剂的甲基氢化泼尼松局部治疗，Ophthalmology，106(4)811-816(1999)；Pflugfelder等，美国专利US6,153,607]、细胞因子释放抑制剂(Yanni，J.M等，WO 0003705 A1)、环孢素A[Tauber，J.Adv.Exp.Med.Biol.1998，438(泪腺、泪膜和干眼综合征2)，969]和15-HETE(Yanni等，美国专利US 5,696,166)。专利技术概述本专利技术涉及治疗干眼病和包括与屈光手术如LASIK手术有关的干眼病症状在内的其它需要湿润眼睛的病症的方法。根据本专利技术的方法，对患有干眼病或其它需要湿润眼睛的病症的患者施用某些细胞因子合成抑制剂。优选将细胞因子合成抑制剂局部施用于眼。附图简述附图说明图1显示了SP-600125和地塞米松对容积渗摩尔浓度过高引起的人角膜上皮细胞中细胞因子的产生的体外抑制作用。专利技术详述根据本专利技术，对患有干眼病的患者施用包括角膜和结膜上皮细胞和基质细胞在内的非免疫驻留眼表细胞(nonimmune resident ocular surfacecells)细胞因子合成的抑制剂。适用于本专利技术的化合物通过干扰非免疫驻留眼表细胞中信号级联放大的特定效应子而抑制这些细胞中促炎细胞因子的合成。在干眼病治疗中被靶向抑制的细胞因子合成的效应子包括促分裂原活化激酶(MAP激酶、p38激酶)、c-jun N-末端激酶(JNK)和I-κ激酶(IKK)。同样，将促炎细胞因子IL-1β和TNFα的前体转化为活性形式的酶(分别为ICE，IL-1转化酶和TACE，TNF-α转化酶)的抑制剂或抑制细胞因子mRNA翻译的抑制剂也可用于治疗干眼病。细胞因子通过激活Janus家族酪氨酸激酶(JAK)以及信号转导子和转录激活子(STAT)而进一步促进促炎细胞因子的合成，因此JAK和STAT的抑制剂可用于治疗干眼病。激活蛋白-1(AP-1)抑制剂可抑制眼表细胞中细胞因子的合成，故可用于治疗干眼病。此外，已知类视色素X受体(RXR)的配体可抑制上皮细胞中细胞因子的合成，故适用于本专利技术。上述种类的细胞因子合成抑制剂是已知的。MAP激酶(p38)抑制剂包括(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑)[“SB-220025”]。JNK抑制剂包括蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮[“SP-600125”]。ICE抑制剂包括pralnacasan(HMR3480/VX-740)。TNF mRNA翻译抑制剂包括(D)精氨酰-(D)正亮氨酰-(D)正亮氨酰-(D)精氨酰-(D)正亮氨酰-(D)正亮氨酰-(D)正亮氨酰-甘氨酸-(D)酪氨酸-酰胺乙酸盐[“RDP58”]。NFkB抑制剂包括2-氯-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺[“SP-100030”]和三氟醋柳酸。AP-1抑制剂包括SP-100030。RXR激动剂包括贝沙罗汀。优选用于本专利技术的细胞因子合成抑制剂是JNK抑制剂和AP-1抑制剂。根据本专利技术的方法，对需要其的哺乳动物施用包含一种或多种所述的细胞因子合成抑制剂和可药用载体的组合物，所述的组合物用于眼睛局部施用或植入眼睛的结膜囊或前房。按照本领域已知的方法配制用于所需的特定施用途径的组合物。本专利技术所施用的组合物包含药学有效量的一种或多种所述的细胞因子合成抑制剂。此处所用的“药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗干眼病和其它需要湿润眼睛的病症的方法，该方法包括对哺乳动物施用包含可药用载体和药学有效量的细胞因子合成抑制剂的组合物，所述的细胞因子合成抑制剂选自促分裂原活化激酶抑制剂、ｃ－ｊｕｎＮ－末端激酶抑制剂、Ｉ－κ激酶抑制剂、ＩＬ－１β合成 抑制剂、ＴＮＦα合成抑制剂、Ｊａｎｕｓ家族酪氨酸激酶抑制剂、信号转导子和转录激活子抑制剂和类视色素Ｘ受体的配体。

【技术特征摘要】
US 2002-9-20 60/412,4631.治疗干眼病和其它需要湿润眼睛的病症的方法，该方法包括对哺乳动物施用包含可药用载体和药学有效量的细胞因子合成抑制剂的组合物，所述的细胞因子合成抑制剂选自促分裂原活化激酶抑制剂、c-jun N-末端激酶抑制剂、I-κ激酶抑制剂、IL-1β合成抑制剂、TNFα合成抑制剂、Janus家族酪氨酸激酶抑制剂、信号转导子和转录激活子抑制剂和类视色素X受体的配体。2.权利要求1的方法，其中的细胞因子合成抑制剂选自MAP激酶抑制剂和p38激酶抑制剂。3.权利要求1的方法，其中的细胞因子合成抑制剂选自(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA盖玛彻，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]