奥卡西平及其衍生物的改性释放制剂制造技术

本发明专利技术公开了含有奥卡西平的每日一次口服剂型。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及奥卡西平(此后称为“本专利技术化合物”)的制剂。
技术介绍
奥卡西平(也称为OXC)是一种抗惊厥剂。在例如德国专利2,011,087中描述了奥卡西平及其药学上可接受的盐的制备，该专利在此处被并入作为参考。制备奥卡西平的商业上有利的方法在欧洲专利No.28 028中公开，其中通过水解5-氨甲酰基-10-氨基-5H-二苯并[b，f]氮杂得到奥卡西平。例如，将5-氰基-5H-二苯并[b，f]氮杂硝化，将所得硝基衍生物水解成5-氨甲酰基衍生物，将硝基部分还原并且将还原产物水解成奥卡西平。该专利在此处被并入作为参考。奥卡西平适应于在成人和6岁以上儿童中作为单一治疗和辅助治疗用于治疗伴有或不伴有继发全身性强直阵挛性发作的部分发作性癫痫发作(partial-onset seizure)。本专利技术的化合物作为速释制剂例如以注册商标TrileptalTM已经被市售10多年。大量临床经验已表明本专利技术的化合物是有价值的抗癫痫药物，作为最初的单一治疗、用于转化成单一治疗和作为辅助治疗用于治疗患有部分发作性癫痫发作的成年人和儿童。对于单一治疗，可以以每天分两剂施用的600mg/天的剂量(8-10mg/kg/天)开始奥卡西平治疗。在600mg/天至2400mg/天的剂量下观察到疗效。在当前没有用抗癫痫药物(AED)治疗的患者中进行的对照单一治疗试验显示1200mg/天为有效剂量；然而，在从其他AED转向奥卡西平单一治疗的更难治的患者中，2400mg/天的剂量已显示是有效的。对于辅助治疗，可以以每天分两剂施用的600mg/天的剂量(8-10mg/kg/天)开始奥卡西平治疗。在600mg/天至2400mg/天的剂量下观察到治疗响应。在儿童中，在约30mg/kg/天的中间维持剂量下观察到疗效。奥卡西平几乎不溶于水。其通过还原成药理学活性代谢物而被完全(＞95％)吸收和充分代谢，该药理学活性代谢物是此处称为MHD的奥卡西平单羟基衍生物(10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺)。人体中药物动力学研究依赖于在奥卡西平向MHD的生物转化几乎完全的基础上确定MHD血浆浓度。OXC和MHD发挥其抗惊厥作用的机理尚未被完全了解，但是可能部分是由于对离子流通过神经元膜的影响。特别地，已经表明OXC和MHD可调节脑中电压依赖性钠通道。然而，还没有详细了解本专利技术化合物的药物动力学和吸收位点以及机理。本专利技术化合物的当前可利用的口服剂型如薄膜-包衣的片剂和液体剂型例如6％口服混悬剂，适于通过长期治疗时间内反复施用以确保血液中本专利技术化合物的适当浓度。无论公知的口服剂型的优点如何，仍然需要改进本专利技术化合物的现有口服剂型。可能出现的一个问题是当反复施用时本专利技术化合物的血液水平的波动，该波动可能与副作用有关。经充分试验后，我们现已令人惊讶地专利技术了具有有利性质、例如在24小时内产生恒定的MHD血浆水平的本专利技术化合物的口服剂型。专利技术概述本专利技术一方面提供了适于每日施用一次的含有奥卡西平的口服剂型(此后“本专利技术的口服剂型”)。本专利技术的口服剂型较当前市售的口服剂型具有显著的优势，因为它们对于患者使用而言更方便和/或更安全并且可增加患者对治疗的依从性。患者只需每日一次服用本专利技术的口服剂型。另一方面，本专利技术提供了含有奥卡西平的口服剂型，其当每日一次施用时，释放产生24小时内恒定的MHD血浆水平。专利技术描述以下实施方案具有特别令人关注的性质。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术的口服剂型由片芯和包衣组成，其中片芯含有奥卡西平、任选地含有填充剂，以及至少一种其他赋形剂，该赋形剂选自纤维素醚、用蔗糖或季戊四醇的烷基醚交联的丙烯酸的羧乙烯基聚合物和聚甲基丙烯酸酯。在一个实施方案(此后称为可变方案1)中，该剂型在1小时内释放80％或更多的奥卡西平剂量，该释放显示于标准体外溶出试验中，该试验例如对于600mg剂型使用USP的仪器2(旋转浆)、在37℃下、在水中、60rpm搅拌速度下、使用浓度为1％十二烷基硫酸钠作为增溶剂并且基于6个或更多个、例如10个剂型的平均来实现，此后称为“本专利技术的奥卡西平体外溶出试验条件”)。最小释放速度的实例为0.5小时内(实验开始后)a)68％或b)80％。最大释放速度的实例为1小时内(实验开始后)a)84％或b)91％。典型释放速度的实例为0.5小时 70至85％或者1小时80至95％。在另一实施方案(此后称为可变方案2)中，该剂型在4小时时释放40％或更多或者在4小时时释放80％或更少的剂量，如在标准体外溶出试验中所显示，例如本专利技术的奥卡西平体外溶出试验条件下所显示。优选地，8小时后释放不超过80％。最小释放速度的实例为4小时内(实验开始后)a)30或b)37％。最大释放速度的实例为8小时内(实验开始后)a)75或b)80％。典型释放速度的实例为a)12小时 70至90％b)8小时 60至70％。在另一实施方案(此后称为可变方案3)中，该剂型以恒定速度释放奥卡西平达4小时或更长的时间，如在标准体外溶出试验、例如本专利技术的奥卡西平体外溶出试验条件下所显示，例如从口服渗透系统中释放。优选地，8小时后释放约80％。这种恒定释放可通常与口服渗透系统相关，例如在例如4小时内改变小于30％/小时。典型释放速度的实例为a)12小时 80至90％b)8小时75至90％。通过测量单剂量或者稳态曲线下面积(AUC)，可以定量本专利技术化合物即OXC和MHD的吸收谱(absorption profile)。MHD的恒定血浆水平表明MHD的血浆水平表现出低的波动指数。MHD的最小浓度(Cmin)和最大血浆浓度(Cmax)可保持在小范围内。为了测量Cmin和Cmax之间的波动，测量了稳态MHD水平并计算波动指数(Cmax-Cmin)/Cav，其中Cmax是最大浓度，Cmin是最小浓度，Cav是一定时间段、例如稳态24小时内观察到的平均浓度。通常，每天施用一次的600mg剂量的速释奥卡西平的波动指数为约40％。由此，对于600mg剂量的速释口服剂型而言，本专利技术的口服剂型可以例如具有约20％至约60％、优选30％至50％的波动指数值，并且这种值是“低波动指数”。Cmin和Cmax的低波动可以避免MHD血浆水平的峰值，该峰值对于患者是有毒性的。较低的波动性可以为用奥卡西平治疗的患者提供更好的耐受性和安全性。我们现已发现每日施用两次的本专利技术化合物导致头三个小时内MHD血浆水平增加，然后降低，直到12小时后不得不再次施用奥卡西平。由于该波动，如果血浆水平降低直到达到治疗无效水平，则不能保持本专利技术化合物的抗惊厥作用并且发生严重副作用即癫痫发作。该波动可以通过本专利技术的口服剂型降低，通过每日一次施用药物实现24小时内MHD的恒定血浆水平。本专利技术化合物的常规快速释放形式每当日施用一次时可能不适于在24小时内获得MHD的恒定血浆水平。本专利技术人现已发现了提供缓释的口服剂型。这些缓释形式当每日施用一次时能够提供24小时内恒定的血浆水平并且在治疗上是有效的。盖仑制剂成分许多缓释盖仑制剂成分可用于实现每日一次施用。缓释系统包括可实现药物在延长的时间内的延迟或者缓慢释放的任何药物递送系统。优选的缓释系统如下I)易蚀基质系统II)包衣系统III)渗透系统在本专利技术的一方面本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于每日一次施用的含有奥卡西平的口服剂型。

【技术特征摘要】
GB 2002-9-20 0221956.61.适于每日一次施用的含有奥卡西平的口服剂型。2.根据权利要求1的含有奥卡西平的口服剂型，当每日一次施用时，其被释放产生24小时内恒定的MHD血浆水平。3.根据权利要求1或2的口服剂型，由片芯和包衣组成，其中的片芯含有奥卡西平、任选地含有填充剂，以及至少一种选自以下的其他赋形剂纤维素醚、用蔗糖或季戊四醇的烷基醚交联的丙烯酸的羧乙烯基聚合物和聚甲基丙烯酸盐/酯。4.根据权利要求3的口服剂型，其中所用的纤维素醚是羟丙甲基纤维素。5.根据权利要求4的口服剂型，其中总的羟丙甲基纤维素与奥卡西平的重量比为约1∶10至约1∶20。6.根据权利要求3的口服剂型，其中所用的纤维素醚是乙基纤维素。7.根据权利要求6的口服剂型，其中总的乙基纤维素与奥卡西平的重量比为约1∶10至约1∶20。8.根据权利要求3的口服剂型，其所含聚甲基丙烯酸盐/酯为甲基丙烯酸三甲基铵。9.根据权利要求3至8任一项的口服剂型，其含有微晶纤维素作为填充剂。10.根据权利要求1至9任一项的口服剂型，对于600mg剂型而言，其在1小时内释放80％或...

【专利技术属性】
技术研发人员：MC沃尔夫，O卡尔布，JD邦尼，S希尔施，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]