治疗由增强磷酸化介导的疾病和病况制造技术

一种治疗由增强磷酸化介导的疾病和病况的方法，其包括向需要治疗的动物给予有效量的细胞外磷酸基受体化合物（ＥＰＡＣ）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗由增强磷酸化(increased phosphorylation)介导的疾病和病况的方法，比如炎症和癌症。本专利技术还涉及抑制在细胞、组织和器官内增强磷酸化的方法。该方法利用磷酸基受体化合物(phosphate acceptorcompound，PAC)。本专利技术还涉及包含PAC的产品。
技术介绍
信号转导是级联过程，通过这一过程细胞外信号与细胞表面受体相互作用最终影响细胞功能的改变。蛋白的磷酸化在信号转导中起重要作用。蛋白的磷酸化是通过蛋白激酶进行的，而且实际上细胞功能的所有方面均以一种或另一种方式依赖于激酶活性。这样很显然，异常(经常增强的)的激酶活性与宿主疾病和病症相关。蛋白激酶催化磷酸基团(phosphate)从三磷腺苷(ATP)转移给蛋白的特定氨基酸残基(几乎总是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基)。激酶具有的几种特性使得它们理想地适于信号转导功能。一种是它们通常具有重叠的靶底物特异性，其使得在不同的信号通路中进行“交叉对话”(cross-talk)，允许不同信号的整合(integration)。另一个特性是激酶被组织成为几个分子功能区域。这些区域通过进化显示已被混和并匹配以生成大的蛋白激酶家族，而且这些激酶在结构上和催化性能上相似。第三个特性是它们的速度。磷酸化和脱磷酸化的动力学非常快，提供了快速应答和很短的复原时间，其又使得重复的信号传递成为可能。考虑到它们在大量疾病和信号转导中的作用，已进行了大量努力以开发蛋白激酶抑制剂。就目前所知，所有的这些努力均瞄向开发仅抑制单一激酶的特定抑制剂。但是，开发单一激酶的特定抑制剂是使人畏缩的工作。目前的估计预测人类基因组中存在超过2,000蛋白激酶基因。Shanley，Crit.Care Med.，30(No.1，Suppl)S80-S88(2002)；Cohen，Current Opinion inChemical Biology，3459-465(1999)。此外，上述各种特征使得激酶在信号转导中如此有效并使得他们进化为几乎任一细胞功能的关键，同时使得它们极难研究和理解。US专利申请6,383,790。不幸地，激酶的庞大种类及其之间的相似性阻挠了特异性抑制剂的开发和设计。US专利申请6,383,790。此外，由于激酶网络高度退化并以未知方式相互连接，在考虑抑制哪些激酶可以作为治疗疾病的靶点时存在大量不确定性。US专利申请6,383,790。而且，无法确定特定激酶的特异性抑制剂将对特定疾病起作用。US专利申请6,383,790。由于激酶可高度混杂，很可能抑制一种激酶后却仅仅使另一种激酶替代了它。US专利申请6,383,790。综上，显然需要在不需要确定个别激酶的特异性抑制剂的条件下，减少不必要的磷酸化的方法和产品。还需要可以有效治疗由增强磷酸化介导的疾病和病况的方法和产品，而不需要确定个别激酶的特异性抑制剂。本专利技术提供了这样的方法和产品。专利技术简介特别地，本专利技术提供了治疗由增强磷酸化介导的疾病和病况的方法和产品。本专利技术还提供抑制在细胞、组织或器官内增强磷酸化的方法和产品。本专利技术的方法和产品利用磷酸基受体化合物(PAC)。PAC是能够被磷酸化的化合物。PAC的磷酸化具有减少由其正常底物的激酶进行的磷酸化中ATP和磷酸基团的量的作用，从而抑制不必要的增强磷酸化。因而，对于PAC的鉴定并不重要，不必知晓在引起不必要的增强磷酸化中涉及了哪些激酶。附图简介附附图说明图1表明白介素8(IL-8)的量与治疗关系的条线图。本专利技术优选实施方案的详述如上所述，本专利技术提供了治疗由增强磷酸化介导的疾病和病况的方法和产品。本专利技术还提供抑制在细胞、组织或器官内增强磷酸化的方法和产品。这些方法和产品利用磷酸基受体化合物(PAC)。此处所用的“治疗”及其变化意指治疗、预防、消除、改善、缓解或减轻疾病或病况或至少其某些症状或作用的严重程度。如此处所用“由增强磷酸化介导的疾病或病况”意指疾病或病况，其是由患疾病或病况动物的蛋白和/或肽的增强磷酸化引起、加重或参与的。“增强磷酸化”意指磷酸化水平高于无此类疾病或病况时的水平。增强磷酸化是由激酶活性的净增加引起的，是由提高的激酶活性和/或降低的磷酸酶活性引起的。此处所用的“抑制”或其变化意指减少、消除或预防。A.磷酸基受体化合物如此处所用，“磷酸基受体化合物”或“PAC”是能被磷酸化的化合物。PAC可以是细胞外PAC(“EPAC”)或细胞内PAC(“IPAC”)。PAC的磷酸化具有减少由其正常底物的激酶进行的磷酸化中ATP和磷酸基团的量的作用，从而抑制不必要的增强磷酸化。因而，对于PAC的鉴定并不重要，不必知晓在引起不必要的增强磷酸化中涉及了哪些激酶。如果已知或怀疑一种特定激酶导致或至少涉及引起不必要的增强磷酸化，该激酶的一种或多种底物，如果已知，可用作PAC。使用这些底物可能更有效地或彻底地抑制不必要的增强磷酸化，但是使用这些底物并非必需的。此外，使用这些底物可能不引起对抑制的任何改善，因为，如上所述，激酶可能是高度混杂的，而且其它激酶可简单地辅助被怀疑是导致或涉及引起该不必要的增强磷酸化的激酶而执行其功能。1.细胞外磷酸基受体化合物“细胞外”意味着细胞外的磷酸基受体化合物(EPAC)不足以穿透至细胞内部与涉及磷酸化的胞内路径相互作用。这样做可以严重地损伤乃至杀死细胞。该EPAC可全部残留在细胞外部，可与细胞膜上或细胞膜内的受体和/或其它分子相互作用或相结合，或者只要EPAC穿透细胞膜时不是与涉及磷酸化的胞内路径相互作用的方式甚至可穿透细胞膜。EPAC是由膜-结合的和/或循环的/可溶性的激酶进行的磷酸化的底物。EPAC与正常底物相竞争而被激酶磷酸化，并且EPAC的磷酸化减少或防止细胞外的和胞内的蛋白质、肽以及其它化合物的磷酸化(EPAC的磷酸化具有减少可用于细胞外和细胞内的蛋白质、肽以及其它化合物磷酸化的三磷腺苷和磷酸根基团的量的作用)。此外，由膜-结合激酶对EPAC进行的磷酸化减少或阻止从细胞外到内的信号转导。此外，磷酸化的蛋白质和肽可以结合金属离子，包括铁和铜离子。因此，它们可以起抗氧剂作用。由此，本专利技术的EPAC蛋白质和肽在磷酸化后将提供额外的抗氧化益处。合适的EPAC包括具有一个或多个磷酸化位点的蛋白质和肽。如上所述，事实上所有蛋白激酶均磷酸化丝氨酸、苏氨酸和/或酪氨酸残基，并且现在已知超过1000个包含丝氨酸、苏氨酸和/或酪氨酸残基的磷酸化位点。参见例如Kreegipuu等“PhosphoBase，a database of phosphorylation sitesrelease2.0，”Nucleic Acids Res.，27(1)237-239(1999)和http://www.cbs.dtu.dk/databases/PhosphoBase/。蛋白质和肽可以是天然存在的蛋白质和肽，这些蛋白质和肽的片段以及合成的蛋白质和肽(包括天然存在蛋白质和肽的突变和部分合成形式以及全合成蛋白质和肽)，其包含至少一个可磷酸化的氨基酸。该蛋白质和肽必须具有足够的大小(通常大于约20个氨基酸的长度)和/或具有电荷(即，是亲水性的)使得它们保持在细胞外。当然，EPAC的磷酸化位点中至少一个必须是未磷酸化的以起到磷酸酯受体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维·巴奥尔，
申请(专利权)人：DMI生物科学公司，
类型：发明
国别省市：