本发明专利技术涉及一种用作药物制品活性成分的式（Ⅰ）嘧啶衍生物及其盐。本发明专利技术的嘧啶衍生物具有极佳的ＣＲＴＨ２（Ｇ－蛋白－偶联的化学引诱物受体，在Ｔｈ２细胞表达）拮抗剂的活性并且可用于预防和治疗与ＣＲＴＨ２活性相关的疾病，尤其是治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎以及过敏性结膜炎；嗜酸性细胞相关的疾病，如Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ综合征和窦炎；嗜碱性细胞相关的疾病，如嗜碱细胞性白血症、慢性荨麻疹以及人和其它哺乳动物的嗜碱性白细胞增多；具有Ｔ淋巴细胞和过多白血球浸润特征的感染性疾病，如牛皮癣、湿疹、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病（Ｃｒｏｈｎ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ＣＯＰＤ（慢性阻塞性肺病）以及关节炎。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用作药物制品活性成分的嘧啶衍生物。本专利技术的嘧啶衍生物具有CRTH2(G-蛋白-偶联的化学引诱物受体，在Th2细胞表达)拮抗剂的活性并且可用于预防和治疗与CRTH2活性相关的疾病，尤其是治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎以及过敏性结膜炎；嗜酸性细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合征和窦炎；嗜碱性细胞相关的疾病，如嗜碱细胞性白血症，慢性荨麻疹以及人和其它哺乳动物的嗜碱性白细胞增多；具有T淋巴细胞和过多白血球浸润特征的感染性疾病，如牛皮癣、湿疹、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、COPD(慢性阻塞性肺病)以及关节炎。
技术介绍
CRTH2是一个G-蛋白-偶联的化学引诱物受体，在Th2细胞(Nagata et al.J.Immunol.，162，1278-1286，1999)、嗜酸性细胞以及嗜碱性细胞(Hirai et al.，J.Exp.Med.，193，255-261，2001)上表达。Th2-极化已被发现在变应性疾病中，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎以及变应性结膜炎(Romagnani S.Immunology Today，18，263-266，1997；Hammad H.et al.，Blood，98，1135-1141，2001)。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13来调节过敏性疾病(Oriss et al.，J.Immunol.，162，1999-2007，1999；Viola et al.，Blood，91，2223-2230，1998；Webb et al.，J.Immunol.，165，108-113，2000；Dumont F.J.，Exp.Opin.Ther.Pat.，12，341-367，2002)。这些Th2细胞因子直接或间接诱导迁移、激活、初敏和延长在变应性疾病中的效应器细胞，如嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的存活(Sanz et al.，J.Immunol.，160，5637-5645，1998；Pope et al.，J.Allergy Clin.Immunol.，108，594-601，2001；Teran L.M.，Clin.Exp.Exp.Allergy，29，287-290，1999)。PGD2是由在变应性疾病中的肥大细胞以及其它重要效应器细胞产生的一种CRTH2配体(Nagata et al.，FEBS Lett.459，195-199，1999；Hirai et al.，J.Exp.Med.，193，255-261，2001)。PGD2经由CRTH2诱导Th2细胞、嗜酸性细胞及嗜碱性细胞在人细胞中迁移和激活(Hirai etal.，J.Exp.Med.，193，255-261，2001；Gervais et al.，J.Allergy Clin.Immunol.，108，982-988，2001；Sugimoto et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，305，(1)，347-52，2003)。因此，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂应该有益于治疗变应性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎以及过敏性结膜炎。此外，多条实验证据已证明了嗜酸性细胞在窦炎(Hamilos et al.，Am.J.Respir.Cell and Mol.Biol.，15，443-450，1996；Fan et al.，J.Allergy Clin.Immunol.，106，551-558，2000)以及Churg-Strauss综合征(Coffin et al.，J.Allergy Clin.Immunol.，101，116-123，1998；Kurosawa etal.，Allergy，55，785-787，2000)中的作用。在这些患者的组织里，可观察到肥大细胞与嗜酸性细胞共同定位(Khan et al.，J.Allergy Clin.Immunol.，106，1096-1101，2000)。有建议称从肥大细胞中产生的PGD2诱导嗜酸性细胞的募集。因此，CRTH2拮抗剂还有助于治疗其它与嗜酸性细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合征及窦炎。由于CRTH2在嗜碱性细胞上的高表达，CRTH2拮抗剂还可有效治疗一些与嗜碱性细胞相关的疾病，如嗜碱性肺炎、慢性荨麻疹及嗜碱性白细胞增多。Ordukhanyan，A.A等人公开了由以下通式代表的作为制备抗肿瘤剂的中间体的嘧啶衍生物的合成 其中，R＝烷基R′＝H或烷基(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1979)，13(9)，36-40)。专利GB2262096公开了由以下通式代表的嘧啶衍生物， 其中，A1、Ra、Rb、Rc和Rd如申请中所定义，作为血管紧张素II拮抗剂。然而，没有一个参考文献及其它参考文献公开了具有CRTH2拮抗剂活性的嘧啶衍生物。期望开发出一个具有有效CRTH2拮抗剂活性并且能用于预防和治疗与CRTH2活性相关疾病的化合物。专利技术概述本专利技术旨在提供一种式(I)的嘧啶衍生物，以及它们的互变异构和立体异构形式，或其盐、酯或前药，其中 R1代表氢， 或 其中，n代表0-6的整数；-Q1-代表-NH-、-N(C1-6烷基)-或-O-；Y代表氢、任选被C1-6烷基取代的C3-8环烷基、被苯稠合的C3-8环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基及杂芳基任选在可取代位置上被一或多个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、硝基、胍基、吡咯基、氨磺酰基、C1-6烷氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)-烷氨基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、任选被单-、双-或三-卤素取代的C1-6烷基、任选被单-、双-或三-卤素取代的C1-6烷氧基以及任选被单-、双-或三-卤素取代的C1-6烷硫基，或被1，3-二氧戊环稠合的芳基；R2代表氢或C1-6烷基；R3代表卤素、任选被单-、双-或三-卤素取代的C1-6烷氧基， 或 其中R3a和R3b独立代表C3-8环烷基或C1-6烷基，其中的C1-6烷基任选被羧基、C3-8环烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基-氨基甲酰基、芳基-取代的C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8环烷基氨基甲酰基、C3-8杂环基羰基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代；q代表1-3的整数；R3c代表氢、羟基、羧基或任选被羟基、羧基或(苯基-取代的C1-6烷基)氨基甲酰基取代的C1-6烷基；Xa代表-O-、-S-或-N(R3d)-，其中R3d代表C1-6烷基；R4代表氢、卤素、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基或任选被C1-6烷氧基、或单-、双-或三-卤素取代的C1-6烷基；R5代表氢或C1-6烷基；并且R6代表羧基、氨甲酰(carboxamide)、腈(nitrile)或四唑基。在一个实施方案中，式(I)的化合物为那些化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）嘧啶衍生物，其互变异构或立体异构形式，或其盐、酯或前药： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｒ↑［１］ 代表氢， ＊＊＊ 其中， ｎ 代表０－６的整数； －Ｑ↓［１］－ 代表－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）－或－Ｏ－； Ｙ 代表氢、Ｃ↓［１－６］烷基、任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［３－８］环烷基、被苯稠合的Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基及杂芳基任选在可取代位置上被一或多个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、硝基、胍基、吡咯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷氨基磺酰基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基磺酰基、苯氧基、苯基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氨基、二（Ｃ↓［１－６］）－烷氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氨基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）－氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、任选被单－、双－或三－卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选被单－、双－或三－卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基以及任选被单－、双－或三－卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷硫基， 或被１，３－二氧戊环稠合的芳基； Ｒ↑［２］ 代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［３］ 代表卤素、任选被单－、双－或三－卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基， ＊＊＊ 其中： Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独立代表Ｃ↓［３－８］环烷基或Ｃ↓［１－６］烷基，其中的Ｃ↓［１－６］烷基任选被羟基、羧基、Ｃ↓［３－８］环烷基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、芳基－取代的Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｃ↓［３－８］环烷基氨基甲酰基、Ｃ↓［３－８］杂环基羰基、（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代； ｑ 代表１－３的整数； Ｒ↑［３ｃ］ 代表氢、羟基、羧基或任选被羟基、羧基或（苯基－取代的Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｘａ 代表－Ｏ－、－Ｓ－或－Ｎ（Ｒ↑［３ｄ］）－， 其中 Ｒ↑［３ｄ］代表Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［４］ 代表氢、卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基或任选被Ｃ↓［１－６］烷氧基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TW利，Y科里亚马，T尤施诺，H萨托，K塔纳卡，H苏吉莫托，Y马纳布，K培根，K乌尔巴恩斯，M塞基，T欣塔尼，
申请(专利权)人：阿克蒂米斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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