作为激酶抑制剂的噻吩并吡啶酮衍生物制造技术

一系列噻吩并［２，３－ｂ］吡啶－６（７Ｈ）－酮衍生物，在２－位被羰基－或磺酰基－连接的吡咯烷－１－基或相关部分取代，是ｐ３８ＭＡＰ激酶的抑制剂，因此可用在医药中，例如用于治疗和／或预防免疫或炎性障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一系列噻吩并吡啶酮衍生物、含有它们的组合物、它们的制备方法和它们在医药中的用途。免疫与炎性应答牵涉多种细胞类型，控制和协调经由细胞-细胞接触(例如整联蛋白与它们的受体之间的相互作用)和借助细胞内信号发送分子发生的各种相互作用。大量不同的信号发送分子都牵涉其中，包括细胞因子、淋巴细胞、趋化因子和生长因子。细胞借助细胞内信号发送机理对这类细胞内信号发送分子产生反应，它们包括蛋白激酶、磷酸酶和磷脂酶。蛋白激酶有五类，主要是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。一个丝氨酸/苏氨酸激酶亚类是有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶，它有至少三个在活化环的序列和大小上各不相同的家族(i)细胞外调节激酶(ERK)；(ii)c-Jun NH2末端激酶或应力活化激酶(JNK或SAP激酶)；和(iii)p38激酶，它们具有苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸(TGY)活化基序。JNK和p38 MAP激酶都主要受应力刺激物的活化，包括但不限于促炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)；紫外光；内毒素；和化学或渗透压休克。p38已有四种同工型被描述过(p38α/β/γ/δ)。人p38α酶最初被鉴定为细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)的靶，所发现的两种同工酶最初被称为CSAID结合蛋白-1(CSBP-1)和CSBP-2。CSBP-2现在被普遍称为p38α，其与CSBP-1在25个氨基酸的内部序列方面有所不同，这是由于两个在小鼠和人类中都保守的外显子的区别剪接所致。CSBP-1和p38α被遍在地表达，两种同工型之间在组织分布、活化行为、底物偏好性或CSAID结合方面是没有区别的。第二种同工型是p38β，它与p38α具有70％的同一性。p38β的第二种形式被称为p38β2，也是已知的，在二者中它被相信是主要的形式。p38α和p38β2在很多不同的组织中被表达。不过，在单核细胞和巨噬细胞中，p38α是主要的激酶活性。p38γ和p38δ(分别也被称为SAP激酶-3和SAP激酶-4)对p38α而言分别具有～63％和～61％同源性。p38γ主要在骨骼肌中被表达，而p38δ见于睾丸、胰腺、前列腺、小肠和某些内分泌组织中。所有p38同系物和剪接变体都含有12个氨基酸的活化环，它包括Thr-Gly-Tyr基序。TGY基序中Thr-180和Tyr-182二者被双重特异性上游激酶所双重磷酸化是p38的活化所必需的，导致这些酶的比活性增加＞1000倍。这种双重磷酸化受到MKK6的影响，在某些条件下受到相关酶MKK 3的影响。MKK3和MKK6属于被称为MAPKK(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶)的酶家族，它们继而被MAPKKK(有丝分裂原活化激酶激酶激酶)所活化，后者也称为MAP3K。有若干MAP3K已被鉴定，它们被多种刺激物所活化，包括环境应力、炎性细胞因子和其他因素。MEKK4/MTK1(MAP或ERK激酶激酶/MAP三激酶-1)、ASK1(细胞程序死亡刺激的激酶)和TAK1(TGF-β-活化的激酶)是一些被鉴别为MAPKK上游活化物的酶。MEKK4/MTK1被认为被若干GADD-45-样基因所活化，它们响应于环境刺激物而被诱导，最终引起p38活化。已经显示TAK1响应于转化生长因子-β(TGF-β)而活化MKK6。TNF-刺激的p38活化被相信受到TRAF2(与TNF受体有关的因子)和Fas适配蛋白(adaptor protein)Daxx募集的介导，这导致ASK1、继而p38的活化。有若干p38底物已被鉴别，包括其他激酶(例如MAPK活化的蛋白激酶2/3/5(MAPKAP2/3/5)、p38调节的/活化的蛋白激酶(PRAK)、MAP激酶-相互作用性激酶1/2(MNK1/2)、有丝分裂原-与应力-活化的蛋白激酶1(MSK1/RLPK)和核糖体S6激酶-B(RSK-B))；转录因子(例如活化转录因子2/6(ATF2/6)、单核细胞-增强因子-2A/C(MEF2A/C)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、E1k1和Sap-1a1)；以及其他底物(例如cPLA2、p47phox)。MAPKAP K2响应于环境应力而被p38活化。经过工程化加工而缺乏MAPKAP K2的小鼠不会响应于脂多糖(LPS)而产生TNF。若干其他细胞因子、例如IL-1、IL-6、IFN-g和IL-10的产生也受到部分抑制。此外，来自p38α无效小鼠的胚胎干细胞的MAPKAP K2没有响应于应力而被活化，这些细胞也没有响应于IL-1而产生IL-6。这些结果表明，MAPKAP K2不仅是TNF和IL-1产生所必需的，而且是由细胞因子诱导的信号发送所必需的。另外，MAPKAP K2/3对热休克蛋白HSP25和HSP27进行磷酸化，从而调节它们，而这二者参与细胞骨架的再组织。有若干p38小分子抑制剂已被报道，它们在低μM范围内的浓度下抑制人单核细胞中的IL-1和TNF合成，在耐受环加氧酶抑制剂的动物模型中表现活性。另外，已知这些小分子抑制剂会减少多种促炎性蛋白的合成，包括IL-6、IL-8、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和环加氧酶-2(COX-2)。TNF-诱导的胞质PLA2磷酸化与活化、TNF-诱导的VCAM-1在内皮细胞上的表达和IL-1刺激的胶原酶与溶基质素的合成也受到p38小分子抑制剂的抑制。包括单核细胞和巨噬细胞在内的各种细胞产生TNF和IL-1。过度或未受调控的TNF产生与大量疾病状态有关，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、pyresis、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎与其他关节炎病症、中毒性休克综合征、内毒素性休克、脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物对抗宿主反应、同种异体移植物排斥、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎性疾病、矽肺病、肺肉样瘤病、脑型疟、瘢痕组织生成、瘢痕瘤生成、由感染(例如流感)引起的发热与肌痛、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、AIDS或AIDS相关性复合征。过度或失调的IL-1产生在下列疾病中有牵连类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、牛皮癣性关节炎、恶病质、莱特尔氏综合征、内毒素血、中毒性休克综合征、结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、和其他急性或慢性炎性疾病(例如由内毒素诱发的炎性反应或炎性肠疾病)。另外，IL-1与糖尿病和胰腺β细胞破坏也有联系。IL-8是一种趋化因子，它由多种细胞类型产生，包括内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞和角质细胞。IL-1、TNF和LPS都诱导内皮细胞产生IL-8。已经显示体外IL-8具有大量功能，包括是嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的化学诱引剂。也已显示IL-8可增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性粒细胞上的表达，而无从头蛋白质合成，这可能有助于增加嗜中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附。很多疾病都是以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的。嗜碱性粒细胞的组胺释放(特应性和正常个体二者中)受到IL-8的诱导，嗜中性粒细胞的溶菌酶释放和呼吸性爆发也是如此。IL-1和TNF以及其他白细胞衍生细胞因子作为重要而关键的炎性介质的中心角色有详细的文献记载。已经显示或者可以预期，抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）化合物：＊＊＊（１）其中：Ｙ是连接基团－Ｃ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；ｎ是零或整数１；ｍ是整数１、２、３或４；ｐ是整数１、２、３或４；Ｒ↑［ｄ］是－ＯＨ、－（Ａｌｋ↑［ ２］）ＯＨ（其中Ａｌｋ↑［２］是直链或支链Ｃ↓［１－４］亚烷基链）、－ＯＲ↑［１］（其中Ｒ↑［１］是直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基）、－（Ａｌｋ↑［２］）ＯＲ↑［１］、－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］（其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同，各自独立地是氢原子或者直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基）、－（Ａｌｋ↑［２］）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或者直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基；Ａｌｋ↑［１］是直链或支链Ｃ↓［１－４］亚烷基链；Ｃｙ↑［１］是可选被取代的环脂族、芳族或杂芳族基团 ；Ａｒ是可选被取代的芳族或杂芳族基团；及其盐、溶剂化物、水合物和Ｎ－氧化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC布鲁金斯，JM戴维斯，BJ兰厄姆，
申请(专利权)人：塞尔技术RD有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]