本发明专利技术涉及式（Ⅰ）苯磺酰胺衍生物，其可用作药物制剂的活性成分。本发明专利技术的苯磺酰胺衍生物具有ＣＣＲ３（ＣＣ型趋化因子受体）拮抗活性，并可用于预防和治疗与ＣＣＲ３活性相关的疾病，特别用于治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎及其它炎症／免疫性疾病。在所述结构式中，Ｘ表示Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［４］表示式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）或（ｊ），其它取代基如权利要求１所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作药物制剂的活性成分的苯磺酰胺衍生物。本专利技术的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趋化因子受体3)拮抗活性，并可用于预防及治疗与CCR3活性相关的疾病，特别用于治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎及其它炎症/免疫性疾病。
技术介绍
趋化因子是主要功能为将表面表达相关趋化因子受体的炎症细胞迁移至炎症部位并激活炎症细胞的趋化细胞因子。有两类趋化因子，C--X--C(.alpha.)和C--C(i)，取决于前两个半胱氨酸是由单个氨基酸分离(C--X--C)的或是邻位的(C--C)。嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)，趋化因子C-C家族成员之一，是分子量为8.4kDa(74个氨基酸)的多肽，单独与CCR3受体高亲和力结合。无论在体外还是在体内，嗜酸细胞活化趋化因子都引起表达CCR3的炎症细胞的趋化现象。趋化因子受体CCR3是一种G蛋白-偶合的、与已知配体结合的7个跨膜域的受体(GPCR)，已知的配体除嗜酸细胞活化趋化因子外还包括eotaxin-2(CCL24)、RANTES(CCL5)、MCP-3(CCL7)和MCP-4(CCL13)。CCR3表达在与慢性哮喘病理有关的炎症细胞上。这样的炎症细胞包括嗜酸细胞、嗜碱细胞、Th2细胞、肺泡巨噬细胞及肥大细胞。还有报道BEAS-2B，一种上皮细胞系，经TNF-α及IFN-γ刺激后表达CCR3。在动物模型中，嗜酸细胞活化趋化因子-敲除的小鼠在抗原攻击后表现的嗜酸细胞增多现象减轻。在IL-5/嗜酸细胞活化趋化因子-双敲除的小鼠中对抗原攻击不出现嗜酸细胞增多或AHR的反应。临床上，观察到特应性哮喘的肺组织中嗜酸细胞活化趋化因子及CCR3的mRNA及蛋白质的表达与AHR、减少的FEV1及肺嗜酸细胞增多相关。此外，在变应性鼻炎中，表达CCR3的Th2淋巴细胞与鼻息肉内近似于表达嗜酸细胞活化趋化因子细胞的嗜酸细胞相互集中。而且，已知是哮喘危险因素的病毒感染(RSV，流感病毒)导致肺组织内与组织嗜酸细胞增多相关的嗜酸细胞活化趋化因子表达增加。因此，CCR3与相关趋化因子(包括嗜酸细胞活化趋化因子)的结合成为炎症及免疫调节紊乱和疾病的重要介质，这些疾病包括哮喘、鼻炎及变应性疾病，和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、Grave′s病及动脉粥样硬化。CCR3与相关趋化因子的结合还是病毒(包括HIV)感染、肺肉芽肿(Ruth JH，LukacsNW，Warmington KS，Polak TJ，Burdick M，Kunkel SL，Strieter RM，Chensue SWJ Immunol 1998 Oct 15；161(8)4276-82)及阿尔茨海默氏病(Xia MQ，Qin SX，Wu LJ，Mackay CR，和Hyman BTAm J Pathol1998 Jul；153(1)31-37)的重要因素。因此，CCR3是重要靶位而拮抗CCR3在治疗这样的炎症及免疫调节紊乱和疾病中可能有效。WO 2000/76514及WO 2000/76513公开了趋化因子受体包括CCR3活性的环戊基调节剂，以该通式表示 其中X″、x、y、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′及R8′在该申请书中定义。其它申请也公开CCR3调质。但是，没有文献公开具有CCR3拮抗活性的单纯的(simple)苯磺酰胺衍生物。迫切需要开发可用于预防及治疗与CCR3活性相关的疾病的具有有效的CCR3拮抗活性的化合物。专利技术概述作为广泛研究苯磺酰胺衍生物的化学修饰的结果，本专利技术者发现本专利技术所涉及的结构化合物具有意想不到的极好的CCR3拮抗活性。本专利技术在这些发现的基础上得以完成。本专利技术提供下式(I)所示的新的苯磺酰胺衍生物、其互变异构和立体异构形式及其盐。 其中X表示O或S；R1表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基或任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；R2表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基或任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基； R3表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、四唑基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氨基、任选被一-、二-或三-卤素或羟基取代的C1-6烷基；R4表示 或 其中R40表示被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代，任选具有1或2个选自氨基、(C1-6烷基)氨基及二(C1-6烷基)氨基的取代基的7-氧杂-二环庚-3-基，或含有1或2个选自N和O的杂原子并任选具有1至3个选自羟基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基的5至8元饱和杂环；R41表示氢，任选被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基或任选被羟基取代的C5-8环烷基，或R40和R41可与相邻的N原子共同形成任选被O间隔的5至8元饱和杂环；R42表示任选被羟基或羧基取代的C1-6亚烷基，或被至少一个羟基且更任选被1或2个选自羟基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基取代的C5-8环烷基，或R41和R42可与相邻的N原子共同形成任选被NH或O间隔的5至8元饱和杂环，其中所述5至8元饱和杂环被一-或二-氧代取代，前提是当R41为氢、任选被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基时，R42为羟基取代C1-6亚烷基或羧基取代C1-6亚烷基；R43表示氢或任选被羟基或羧基取代的C1-6烷基；R44表示氢或任选被羟基或羧基取代的C1-6烷基，前提是当R41和R42与相邻的N原子共同形成5至8元饱和杂环时，R44表示羟基取代C1-6烷基或羧基取代C1-6烷基；R45、R47、R49及R50独立地表示氢或C1-6烷基；R46及R48独立地表示任选被羟基或羧基取代的C1-6亚烷基；n表示选自1至3的整数；m表示选自0至3的整数； R51表示氢、C1-6烷基或任选被NH或O间隔的3至8元饱和环；R52表示氢、C1-6烷氧羰基或被以下基团取代的C1-6烷基羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、任选被一-或二-氧代取代的吡咯烷基或任选被一-或二-氧代取代的哌啶基，前提是当R51及R52同时为氢时，R3为四唑基或C1-6烷酰基，或当R51为氢或C1-6烷基时，R52不为氢；R61及R62独立地表示氢或任选被羟基、羧基、苯基或一-、二-或三卤素取代的C1-6烷基；R71表示氢或任选被氨基、羟基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1- 6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；R72表示氢，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任选被羟基、羧基或一-、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐：＊＊＊（Ⅰ） 其中Ｘ表示Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１］表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［ １－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、苯基、任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基或任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↑［２］表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、氨基、Ｃ↓［ １－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、苯基、任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基或任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↑［３］表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧 基、四唑基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、任选被一－、二－或三－卤素或羟基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［４］表示＊＊＊其中Ｒ↑［４０］表示被吡 咯烷基或哌啶基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一－或二－氧代取代，任选具有１或２个选自氨基、（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基及二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基的取代基的７－氧杂－二环［４．１．０］庚－３－基，或含有１或２个选自Ｎ和Ｏ的杂原子并任选具有１至３个选自羟基、氨基、氧代及Ｃ↓［１－６］烷基的取代基的５至８元饱和杂环；Ｒ↑［４１］表示氢，任选被氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基或２，５－二氧代－吡咯烷－１－基取代的Ｃ↓［１ －６］烷基或任选被羟基取代的Ｃ↓［５－８］环烷基，或Ｒ↑［４０］和Ｒ↑［４１］可与相邻的Ｎ原子共同形成任选被Ｏ间隔的５至８元饱和杂环；Ｒ↑［４２］表示任选被羟基或羧基取代的Ｃ↓［１－６］亚烷基，或被至少一个羟基且更任选被１或 ２个选自羟基、氨基、氧代及Ｃ↓［１－６］烷基的取代基取代的Ｃ↓［５－８］环烷基，或Ｒ↑［４１］和Ｒ↑［４２］可与相邻的Ｎ原子共同形成任选被ＮＨ或Ｏ间隔的５至８元饱和杂环，其中所述５至８元饱和杂环被一－或二－氧代取代，前提是当 Ｒ↑［４１］为氢、任选被氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基取代的Ｃ↓［１－６］烷基时，Ｒ↑［４２］为羟...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y李，K巴康，H苏吉莫托，K弗库斯马，K哈斯莫托，M马鲁莫，T莫里瓦基，N努纳米，N特苏诺，K厄巴恩斯，N尤斯达，
申请(专利权)人：阿克蒂米斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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