本发明专利技术涉及式(I)苯磺酰胺衍生物，其可用作药物制剂的活性成分。本发明专利技术的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趋化因子受体)拮抗活性，并可用于预防和治疗与CCR3活性相关的疾病，特别用于治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎及其它炎症/免疫性疾病。在所述结构式中，X表示O或S；R4表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)，其它取代基如权利要求1所定义。
2- phenoxy - and 2- phenyl sulfonamide derivatives with CCR3 antagonistic activity for the treatment of asthma and other inflammatory or immunological diseases
The present invention relates to formula (I) benzene sulfonamide derivatives, which can be used as active ingredients of pharmaceutical preparations. Benzenesulphonamide derivatives of the present invention has CCR3 (CC chemokine receptor antagonist activity), and can be used for the prevention and treatment of diseases associated with CCR3 activity, especially for the treatment of asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis and other inflammatory / autoimmune diseases. In the structural formula, X represents O or S; R4 expression, (b), (c), (d), (E), (f), (g), (H), (I) or (a) or (J), other substituents, such as claim 1, as defined by claim.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作药物制剂的活性成分的苯磺酰胺衍生物。本专利技术的苯磺酰胺衍生 物具有CCR3 (CC型趋化因子受体幻拮抗活性，并可用于预防及治疗与CCR3活性相关的疾 病，特别用于治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎及其它炎症/免疫性疾病。
技术介绍
趋化因子是主要功能为将表面表达相关趋化因子受体的炎症细胞迁移至炎症部 位并激活炎症细胞的趋化细胞因子。有两类趋化因子，C--X-CC alpha.)和C--C (i)，取决 于前两个半胱氨酸是由单个氨基酸分离(C--X-C)的或是邻位的(C-C)。嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)，趋化因子C-C家族成员之一，是分子量为 8.4kDa(74个氨基酸)的多肽，单独与CCR3受体高亲和力结合。无论在体外还是在体内， 嗜酸细胞活化趋化因子都引起表达CCR3的炎症细胞的趋化现象。趋化因子受体CCR3是一种G蛋白-偶合的、与已知配体结合的7个跨膜域的受体 (GPCR)，已知的配体除嗜酸细胞活化趋化因子外还包括eotaxin-2 (CCL24) ,RANTES (CCL5)、 MCP-3 (CCL7)和MCP-4(CCL13)。CCR3表达在与慢性哮喘病理有关的炎症细胞上。这样 的炎症细胞包括嗜酸细胞> Th2 细胞、肺泡巨噬细胞及肥大细胞 还有报道 BEAS-2B，一 种上皮细胞系，经 TNF-α 及 IFN-Y 刺激后表达 CCR3。在动物模型中，嗜酸细胞活化趋化因子-敲除的小鼠在抗原攻击后表现的嗜酸细 胞增多现象减轻。在IL_5/嗜酸细胞活化趋化因子-双敲除的小鼠中对抗原攻击不出现嗜酸细胞增多或AHR的反应。临 床上，观察到特应性哮喘的肺组织中嗜酸细胞活化趋化因子及CCR3的mRNA及蛋白质 的表达与AHR、减少的冊乂1及肺嗜酸细胞增多相关。此外， 在变应性鼻炎中，表达CCR3的Th2淋巴细胞与鼻息肉内近似于表达嗜酸细胞活化趋化因子 细胞的嗜酸细胞相互集中。而且，已知是哮喘危险因素的病毒感染(RSV，流 感病毒)导致肺组织内与组织嗜酸细胞增多相关的嗜酸细胞活化趋化因子表达增加 。因此，CCR3与相关趋化因子(包括嗜酸细胞活化趋化因子)的结 合成为炎症及免疫调节紊乱和疾病的重要介质，这些疾病包括哮喘、鼻炎及变应性疾病， 和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、Grave' s病及动脉粥样硬化。CCR3与相关趋 化因子的结合还是病毒(包括HIV)感染、肺肉芽肿(Ruth JH, LukacsNW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick Μ, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue Sff :J Immunol 1998 Oct 15 ；161 (8) :4276-82)及阿尔茨海默氏病(Xia MQ, Qin SX,Wu LJ, Mackay CRjPHyman BT :Am J Pathol 1998 Jul ；153(1) :31-37)的重要因素。因此，CCR3是重要靶位而拮抗CCR3在治疗这样的炎症及免疫调节紊乱和疾病中 可能有效。WO 2000/76514及WO 2000/76513公开了趋化因子受体包括CCR3活性的环戊基调节剂，以该通式表示权利要求1.种式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐2.权利要求1所要求的式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐其中 R4表示3.权利要求1的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐， 其中所述衍生物具有式(i-b)4.权利要求3的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐 其中R1表示氟代、氯代或溴代； R2表示氟代、氯代或溴代； R3表示氰基； R4表示5.一种药物，它包含作为活性成分的权利要求1要求的式(I)苯磺酰胺衍生物、它的互 变异构或立体异构形式或其盐，其中所述盐是生理学上可接受的盐。6.权利要求5要求的药物，它还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。7.权利要求5要求的药物，其中所述式(I)苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构 形式或其生理学上可接受的盐是CCR3拮抗剂。8.权利要求5要求的药物，它用于治疗和/或预防CCR3相关的炎性紊乱或疾病。9.权利要求8要求的药物，其中所述炎性紊乱或疾病选自哮喘、鼻炎、变应性疾病及自 身免疫性疾病。10.权利要求8要求的药物，它用于治疗或预防选自HIV、肺肉芽肿及阿尔茨海默氏病 的疾病。11.权利要求6的药物，其中所述赋形剂是惰性物质。12.权利要求11的药物，其中所述惰性物质选自载体、稀释剂、调味剂、甜味剂、润滑 剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊物质。13.权利要求1至4中任一要求的苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构形式或其 盐在治疗或预防选自以下的CCR3相关的紊乱或疾病的药物制备中的用途炎症或免疫调 节紊乱或疾病，其中所述盐是生理学上可接受的盐。14.权利要求13的用途，其中所述紊乱或疾病选自哮喘、鼻炎、变应性疾病及自身免疫 性疾病。15.权利要求13的用途，其中所述紊乱或疾病选自HIV、肺肉芽肿及阿尔茨海默氏病。16.权利要求13的用途，其中所述苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构形式或 其生理学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。17.权利要求16的用途，其中所述赋形剂是惰性物质。18.权利要求17的用途，其中所述惰性物质选自载体、稀释剂、调味剂、甜味剂、润滑 剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊物质。全文摘要本专利技术涉及式(I)苯磺酰胺衍生物，其可用作药物制剂的活性成分。本专利技术的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趋化因子受体)拮抗活性，并可用于预防和治疗与CCR3活性相关的疾病，特别用于治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎及其它炎症/免疫性疾病。在所述结构式中，X表示O或S；R4表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)，其它取代基如权利要求1所定义。文档编号C07D403/04GK102146053SQ20111003096公开日2011年8月10日 申请日期2004年3月11日 优先权日2003年3月24日专利技术者H·苏吉莫托, K·厄巴恩斯, K·哈斯莫托, K·巴康, K·弗库斯马, M·马鲁莫, N·努纳米, N·尤斯达, N·特苏诺, T·莫里瓦基, Y·李 申请人:阿克西金药品公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式（Ｉ）的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐：其中Ｘ表示Ｏ或Ｓ；Ｒ１表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、Ｃ１－６烷氧羰基、氨基、Ｃ１－６烷基氨基、二（Ｃ１－６烷基）氨基、Ｃ１－６烷酰基、苯基、任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ１－６烷基或任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ１－６烷氧基；Ｒ２表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、Ｃ１－６烷氧羰基、氨基、Ｃ１－６烷基氨基、二（Ｃ１－６烷基）氨基、Ｃ１－６烷酰基、苯基、任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ１－６烷基或任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ１－６烷氧基；Ｒ３表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、四唑基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷氧羰基、Ｃ１－６烷酰基、Ｃ１－６烷酰基氨基、任选被一－、二－或三－卤素或羟基取代的Ｃ１－６烷基；Ｒ４表示其中Ｒ７１表示氢或任选被氨基、羟基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的Ｃ１－６烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一－或二－氧代取代；Ｒ７２表示氢，羧基，Ｃ１－６烷酰基，氨基，（Ｃ１－６烷基）氨基，二－（Ｃ１－６烷基）氨基，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基羰基，任选被羟基、羧基或一－、二－或三－卤素取代的Ｃ１－６烷基，任选被一－、二－或三－卤素取代的Ｃ１－６烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一－或二－氧代取代；Ｚ１表示－［ＣＨ２］ｐ－，其中ｐ表示整数１或２；Ｒ８１表示氢、Ｃ１－６烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的Ｃ１－６烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一－或二－氧代取代；Ｒ８２表示氢，羟基，羧基或被羟基、氨基或羧基取代的Ｃ１－６烷基，Ｒ８３表示氢，羟基，羧基或被羟基、氨基或羧基取代的Ｃ１－６烷基，前提是当Ｒ８１为氢时，Ｒ８２或Ｒ８３不为氢；Ｚ２表示－［ＣＨ２］ｑ－，其中ｑ表示选自０至３的整数；Ａ环表示３至８元饱和杂环，其中氮原子ＮＡ是唯一的杂原子；和Ｂ环表示３至８元饱和杂环，其中氮原子ＮＢ是唯一的杂原子。...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：Y·李，K·巴康，H·苏吉莫托，K·弗库斯马，K·哈斯莫托，M·马鲁莫，T·莫里瓦基，N·努纳米，N·特苏诺，K·厄巴恩斯，N·尤斯达，
申请(专利权)人：阿克西金药品公司，
类型：发明
国别省市：US
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