治疗免疫性疾病的药用组合物制造技术

发现抗ＡＩＬＩＭ（又称作ＪＴＴ－１抗原，ＪＴＴ－２抗原，ＩＣＯＳ和８Ｆ↓［４］）抗体对关节疾病，如类风湿性关节炎和变形性关节病，移植物抗宿主病，移植物免疫排斥，炎症（肝炎和肠内炎性疾病），与外来抗原免疫致敏相关的症状及由此导致的针对该抗原之抗体的过量产生，均有明显治疗作用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药用组合物，其包含一种具有调节AILIM(诱导活化的淋巴细胞免疫调节分子；又称为“JTT-1抗原”，“JTT-2抗原”，“ICOS诱导的协同刺激因子”或“8F4”)生物活性的活性的物质，尤其可调节经AILIM介导的信号传导的物质。具体地，本专利技术涉及一种药用组合物，其包含一种具有调节(例如抑制)AILIM表达细胞增殖或调节(例如抑制)AILIM表达细胞产生细胞因子(例如干扰素γ或白细胞介素4)的生物活性的物质。更具体地，本专利技术涉及(1)一种药用组合物，其用于阻止、治疗或预防关节病(例如类风湿性关节炎RA，骨关节炎OA)，(2)一种药用组合物，其用于阻止、治疗或预防炎症(例如肝炎)，(3)一种药用组合物，其用于阻止、治疗或预防移植物抗宿主反应(GVH反应)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，或与组织或器官移植相伴的免疫排斥，(4)一种药用组合物，其用于阻止或预防外来抗原或自身抗原引起的免疫应答(例如针对该抗原的抗体的产生，细胞增殖，细胞因子的产生)。
技术介绍
哺乳动物具有排斥侵入机体的病原微生物(病毒，细菌，寄生虫等)或外来物体(下文中将二者称为“抗原”)的免疫应答系统。其中之一称为天然免疫应答系统，另一个称为获得性免疫应答系统。前者的排斥机制包括吞噬细胞(多形核白细胞，单核细胞，巨噬细胞等)的吞噬作用，自然杀伤(NK)细胞的攻击，和补体参与的非特异识别如抗原的调理作用。后者，获得性免疫应答系统，通过已获得对抗原的特异性的淋巴细胞(主要是T细胞和B细胞)(称为活化的淋巴细胞)进行的排斥机制。获得了抗原特异性的B细胞通过该抗原特异性抗体的产生来攻击存在于细胞外的抗原。获得了抗原特异性的T细胞(称为活化的T细胞)分为辅助T细胞和细胞毒T细胞(细胞毒淋巴细胞，CTL)。辅助T细胞调节B细胞的分化和抗体产生，与吞噬细胞协作破坏抗原。后者，CTL自己攻击病毒感染的细胞等(实验医学增刊，“生物医学术语库，免疫”，Yodosha，14-17页(1995))。T细胞(即活化的T细胞)抗原特异性的获得始于T细胞对抗原提呈细胞(APC)如巨噬细胞，B细胞或树突状细胞所提呈的抗原的识别。抗原提呈细胞对其捕获的抗原进行加工，并将这些加工后的抗原与主要组织相容性复合物(MHC)结合来进行提呈。T细胞通过其细胞膜表面由T细胞受体(TcR)和CD3抗原组成的复合物来识别由抗原提呈细胞提呈的经过加工的抗原，从而接受第一信号使细胞活化(或获得特异性)。然而，TcR/CD3复合物介导的第一信号单独还不足以活化T细胞，结果导致不应答或克隆无反应性，使细胞对随后接受的任何刺激不能应答。T细胞的活化，分化成抗原特异性T细胞克隆，及增殖均必须白细胞介素2(IL-2)的自分泌。克隆无反应性时，由于没有IL-2的产生，T细胞不能活化，并因此无细胞分裂。即，伴有细胞因子如IL-2的产生的T细胞活化需要在TcR/CD3复合物传递了第一信号之后接受第二信号。该第二信号称为协同刺激信号。T细胞接受该第二信号，通过其表面除TcR/CD3复合物以外的其它分子与除了抗原提呈细胞上的MHC分子以外的其它分子进行分子间相互作用(细胞粘附)向细胞传递。该第二信号避免了细胞无反应性(克隆无反应性)，从而活化细胞。尽管对抗原提呈细胞和淋巴细胞如T细胞间第二信号传递的部分机制仍未详细阐明，但迄今的研究揭示，第二信号传递的一个重要因素是CD28(也称为Tp44，T44，或9.3抗原，其主要表达于T细胞和胸腺细胞的表面)与CD80(也称为B7-1，B7，BB1，或B7/BB1，其主要表达于抗原提呈细胞如巨噬细胞，单核细胞，树突状细胞等的表面)的相互作用，及与CD86(也称为B7-2或B70，它也是抗原提呈细胞的表面分子)的相互作用(即通过这些分子的结合而发生的细胞粘附)。而且实验证明，溶细胞T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)(其表达因有第二信号而增强)与CD80(B7-1)和CD86(B7-2)的相互作用(即通过这些分子的结合而发生的细胞粘附)在通过第二信号调节T细胞活化中也发挥重要作用。即，通过第二信号的传递导致的T细胞活化的调节至少涉及CD28与CD80/CD86的相互作用，和被认为依赖于这种相互作用的CTLA-4表达的增强，以及CTLA-4与CD80/CD86的相互作用。已知CD28是传递活化T细胞，避免无反应性所必须的第二信号(协同刺激信号)的协同刺激分子。第二信号通过该分子与抗原提呈细胞上的CD80(B7-1)和CD86(B7-2)的结合(通过这些分子间的结合而发生的细胞粘附)进行传递，稳定Th1型细胞因子的mRNA，因此促进T细胞产生大量Th1型细胞因子，如IL-2，IFNγ和TNFα。CTLA-4经TcR/CD3传递的第一信号诱导表达，这一表达被CD28和CD80结合所传递的第二信号增强。已显示CTLA-4接受这些信号后发挥其抑制T细胞功能的作用，这与经CD28传递的第二信号对T细胞的活化相反。人CD28和CTLA-4是I型糖蛋白，其分子量分别是44kD和41-43kD。它们均有免疫球蛋白样结构域，均属于免疫球蛋白超家族，均具有细胞粘附分子和信号传递分子的功能。人CD28经二硫键形成同型二聚体，而CTLA-4以单体存在。CD28和CTLA-4基因均位于人染色体“2q33”和小鼠染色体“IC”，它们均由4个外显子构成。人CD28和CTLA-4分别由220和223个氨基酸构成，包括前导序列，二者间氨基酸同源性是20-30％。在人和小鼠中，CD28和CTLA-4的配体是CD80(B7-1)和CD86(B7-2)。CTLA-4与这两种配体的亲和力为CD28的约20倍。研究阐明在不同动物物种间保守的氨基酸序列“MYPPPY”(Met-Tyr-Pro-Pro-Pro-Tyr)对于CD28和CTLA-4与CD80(B7-1)的结合是重要的。又有报道，当CD28被刺激时，PI3激酶(磷酸肌醇3激酶，PI3K)与CD28的部分序列“YMNM”(Tyr-Met-Asn-Met)中磷酸化的酪氨酸残基有关，而CD28在通过该“YxxM”结构进行的细胞内信号传递中发挥重要作用。进一步有报道，在CTLA-4的胞浆区也有“YxxM”序列，为“YVKM(Tyr-Val-Lys-Met)”，被刺激后，SYP与这一序列相关。CD28在淋巴细胞和外周血T细胞中特异性表达，而CTLA-4在活化的T细胞中特异性表达(细胞工程增刊，“粘附分子手册”，Shujunsha，93-102页(1994)；同上，120-136页；实验医学增刊，“生物科学术语库，免疫”，Yodosha，94-98页(1995)；实验医学增刊，“生物医学术语库，细胞内信号传递”，Yodosha，58-59页(1997)；Nihon Rinsho，55卷，第6期，215-220页(1997))。现已认识到，T细胞功能(活化和抑制T细胞的功能)的调节中，多种分子如协同刺激分子(CD28，CD80(B7-1)，CD86(B7-2)等)间的相互作用，以及与CTLA-4的协同作用(即通过这些分子的结合而发生的细胞粘附)的重要性，这引起人们这些分子与疾病间关系的关注，和通过调节这些分子的功能对疾病进行治疗的关注。如上所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可阻止、治疗或预防关节炎的药用组合物，其包含具有对ＡＩＬＩＭ介导的信号传导进行调节的活性的物质及可药用的载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：手塚克成，渡部良広，安部良，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]