用于制备A*腺苷受体激动剂的方法技术

本发明专利技术披露了一种适合于大规模生产新化合物的合成方法，这些化合物是具有化学式（１）结构的部分和完全Ａ↓［１］腺苷受体激动剂，其中Ｒ是可选取代的苯基，这些化合物可用于治疗各种疾病，尤其是心动过速和心房扑动、心绞痛以及心肌梗死。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备作为部分或完全A1腺苷受体激动剂的化合物。这些化合物可用于治疗哺乳动物的糖尿病，肥胖症，改善脂肪细胞功能，CNS病症，以及改善心脏活性，尤其是治疗心律失常。这些化合物在哺乳动物体内还具有抗脂解效应。
技术介绍
腺苷是一种天然存在的核苷，其通过与称作A1、A2A、A2B、以及A3的腺苷受体家族进行相互作用来施加其生物效应，所有这些腺苷受体都调节重要的生理过程。例如，A2A腺苷受体调节冠状血管扩张，A2B受体则与肥大细胞活化、哮喘、血管扩张、细胞生长的调节、肠功能、以及神经分泌的调节(参见Adenosine A2BReceptorsas Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45198；Feoktistov et al.，TrendsPharmacol Sci 19148-153)，而A3腺苷受体与调节细胞增殖过程有关。A1腺苷受体介导两种不同的生理反应(应答)。儿茶酚胺的心脏刺激效应的抑制是借助于腺苷酸环化酶的抑制来介导的，而减慢心率(HR)以及延长通过AV结的神经冲动传播的直接效应在很大程度上源于IKAdo的活化(B.Lerman和L.Belardinelli Circulation，Vol.83(1991)，P1499-1509以及J.C.Shryock和L.Belardinelli，Am.JCardiology，Vol.79(1997)P2-10)。A1腺苷受体的刺激可缩短AV结细胞的动作电势的持续时间并减小其振幅(幅度)，因而延长AV结细胞的不应期。因此，A1受体的刺激可提供治疗室上性心动过速的方法，包括终止结性折返性心动过速，以及在心房纤颤和扑动期间控制心率。因此，A1腺苷激动剂可用于治疗急性和慢性心律病症，尤其是那些特点为快速心律的疾病，其中心率是由窦房、心房、以及AV结组织中的异常所激活。这样的病症包括但不限于心房纤颤、室上性心动过速以及心房扑动。暴露于A1激动剂会引起心率降低以及异常节律的调整，从而改善心血管功能。通过其抑制儿茶酚胺效应的能力，A1激动剂可降低细胞cAMP，因此在衰竭的心脏(failing heart)中具有有益效应，其中增加的交感紧张性会增加细胞的cAMP水平。研究已经表明，后者的条件伴随增加的室性心律失常和猝死的可能性。参见，例如，B.Lerman和L.Belardinelli Circulation，Vol.83(1991)，P1499-1509以及J.C.Shryock和L.Belardinelli，Am.J.Cardiology，Vol.79(1997)P2-10。由于其对环AMP生成的抑制作用的结果，A1激动剂在脂肪细胞中具有抗脂解效应，其导致非酯化脂肪酸的降低释放(NEFA)(E.A.van Schaick et al.，J.Pharmacokinetics and Biopharmaceutics，Vol.25(1997)p673-694以及P.Strong Clinical Science Vol.84(1993)p.663-669)。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的特点在于胰岛素抗性，其导致高血糖。促成所观察到的高血糖的因素是缺少正常的葡萄糖摄取以及骨骼肌糖原合成酶(GS)的活化。研究表明，提高水平的NEFA可抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取以及糖原合成(D.Thiebaud et al.，Metab.Clin.Exp.Vol.31(1982)p1128-1136以及G.Boden et al J.Clin.Invest.Vol.93(1994)p2438-2446)。早在1963年P.J.Randle就提出了葡萄糖脂肪酸循环假说(P.J.Randle et al Lancet(1963)p.785-789)。此假说的原则是限制将脂肪酸供给外周组织将促进碳水化合物利用(P.Strong et al Clinical Science Vol.84(1993)p.663-669)。已经综述了A1激动剂对于中枢神经病症的益处(L.J.S.Knutsen和T.F.Murray，Purinergic Approaches in ExperimentalTherapeutics，Eds.K.A.Jacobson和M.F.Jarvis(1997)Wiley-Liss，N.Y，p.423-470)。简单地说，基于癫痫的实验模型，研究表明，混合的A2A:A1激动剂(腺苷地尔)对于由反向苯并二氮杂_类激动剂6，7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸甲酯所诱导的癫痫发作是强效抗惊厥药(DMCM，H.Klitgaard Eur.J.Pharmacol.(1993)Vol.224p.221-223)。在其它利用CGS 21680(一种A2A激动剂)进行的研究中，得出下述结论抗惊厥活性源于A1受体的活化(G.Zhang etal.Eur.J.Pharmacol.Vol.255(1994)p.239-243)。此外，研究表明，A1腺苷选择性激动剂在DMCM模型中具有抗惊厥活性(L.J.S.Knutsen，Adenosine and Adenne NucleotidesFrom Molecular Biologyto Integrative Physiology；eds.L.Belardinelli和A.Pelleg，KluwerBoston，1995，pp479-487)。A1腺苷激动剂具有益处的第二个领域是在前脑缺血的动物模型中，如由Knutsen et al所证明的(J.Med.Chem.Vol.42(1999)p.3463-3477)。在神经保护中的益处被认为是部分源于对兴奋性氨基酸释放的抑制(出处同上)。已经证明，腺苷本身可有效治疗与A1腺苷受体有关的病症，例如终止阵发性室上性心动过速。然而，由于腺苷的半衰期小于10秒，因此这些效应是短暂的。另外，因为腺苷无差别地作用于A2A、A2B、以及A1腺苷受体亚型，因此它还对交感紧张、冠状血管扩张、全身血管扩张以及肥大细胞去粒施加直接影响。已经报道了一类作为有效A1腺苷受体激动剂(完全或部分)的化合物(参见于2002年7月17日提交的美国专利申请第10/194,335号，将其全部披露的内容以引用方式结合于本文作为参考)。研究表明，在此专利申请中披露的一种化合物，其被鉴定为(4S，5S，2R，3R)-5--2-{6--嘌呤-9-基}草脲胺-3，4-二醇，是高度选择性的部分A1腺苷受体激动剂。鉴于对这种和类似化合物，尤其是对(4S，5S，2R，3R)-5--2-{6--嘌呤-9-基}草脲胺-3，4-二醇的非对映异构体的高度关注，所以希望寻求一种新的合成方法，该方法可以提供方便的方法来制备大量的良好产率和较高纯度的上述化合物并避免使用层析法以及其它费力的分离步骤。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供一种方便的合成方法来大规模制备(4S，5S，2R，3R)-5--2-{6--嘌呤-9-基}草脲胺-3，4-二醇和相关化合物以及其非对映异构体，尤其是2-{6-嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-草脲胺-3，4-二醇以及2-{6-嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-草脲胺-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化学式Ⅰ的化合物的方法：＊＊＊化学式Ⅰ其中Ｒ是可选取代的苯基，包括以下步骤：ａ．在碱存在的情况下，用在２－羟基部分具有保护基团的受保护的（２－羟基）环戊基胺化合物与（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－ （６－氯嘌呤－９－基）－５－（羟甲基）草脲胺－３，４－二醇接触；ｂ．在第二种碱存在的情况下，用亚硫酰（二）氯与步骤（ａ）的产物接触；ｃ．用第三种碱与步骤（ｂ）的产物接触；ｄ．在第四种碱存在的情况下，在所述步骤（ｃ）的 产物与化学式ＲＳＨ的化合物进行反应之前或之后，从所述２－羟基部分除去所述保护基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃尔法蒂赫埃尔扎因，杰夫扎布沃茨基，
申请(专利权)人：CV医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]