一种具有式（Ⅰ）的化合物，其中环Ａ表示取代的或未取代的单环或多环；ｍ＝任意正整数；ｎ＝０－５；Ｘ＝ＣＨ和Ｙ＝－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］各自独立选自由下列组成的组：Ｈ，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，或Ｘ＝Ｎ并且Ｙ＝－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３］或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［３］选自由下列组成的组：Ｈ，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明二螺四噁烷化合物及其在治疗疟疾和/或癌症中的应用 本专利技术涉及二螺四噁烷化合物，特别是，但是不仅仅用于治疗疟疾和/或癌症，和用于生产这样化合物的方法。 青蒿素的发现和确立过氧化物药效团对于抗疟活性是重要的，已经见证了化学家合成简单的但是有效的合成的或半合成的内过氧化物的许多尝试。青蒿素(2)是黄花蒿(Artemisia annua，一种中药中使用的草药药物)的天然存在的内过氧化物倍半萜内酯化合物。虽然青蒿素衍生物是针对疟疾广泛使用的，但是关于该类药物，成本、供应和高复发率仍然有问题。其它已知的具有抗疟效能的过氧化物包括鹰爪素(Yingzhaousu)(3)，WR148999(4)和甾类酰胺(5)。 内过氧化物基团是药物化学中重要的官能团。在抗疟药的青蒿素类别中发现诸如蒿甲醚和青蒿琥酯，其中它与血红素(或游离Fe(II))的反应产生导致寄生虫死亡的细胞毒性自由基。更最近地，青蒿素衍生的1，2，4-三噁烷单体和二聚体已经证明是癌细胞增殖的有效力的抑制剂。所述的半合成的化合物的缺点是它们的生产需要青蒿素作为原材料。青蒿素是从植物黄花蒿(Artemisinia annua)以低收率提取的，一个事实是需要大量的作物生产。因此，非常需要开发新的和改善的方法用于合成内过氧化物。 四噁烷最初在工业上用于生产大环烃和内酯，然而，由Vennerstrom小组的开拓性工作表明对称的四噁烷在体外具有显著的抗疟活性。四噁烷被认为具有与青蒿素这样的天然存在的过氧化物类似的活性方式。 迄今为止已经合成的四噁烷的主要缺点包括不良的稳定性和低的口服抗疟活性。除一些最近的关于甾类基的1，2，4，5-四噁烷诸如(5)的成功之外，在前合成的四噁烷全部具有不良的口服生物利用度。虽然许多第一代四噁烷衍生物是高度亲脂性的，表明不良的吸收是影响生物利用度的关键因素，但是也显而易见的是，首过代谢在减少有效药物吸收方面起作用。 本专利技术的目的是排除或减轻上述问题的一个或多个。 根据本专利技术的第一方面提供具有式(I)的化合物， 其中环A表示取代的或未取代的单环的或多环的环；m＝任意正整数；n＝0-5； X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自独立选自由下列组成的组H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分， 或 X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。 根据本专利技术的第一方面优选的化合物具有四噁烷类药物的前所未有的体内抗疟活性水平。 本专利技术的第二方面提供用于生产根据本专利技术的第一方面的化合物的方法，其中所述方法包括将具有式(Ia)的双氢过氧化物化合物与具有式(Ib)的酮反应， 在形成本专利技术的第一方面的化合物中，优选地，环A含有3至30个碳原子，更优选地，5至15个碳原子，并且最优选6，8，10或12个碳原子。环A优选是取代的或未取代的单环或多环烷基环。 多环烷基环，其含有超过一个的环体系，可以是“稠合的”，其中相邻的环共享两个相邻碳原子，可以是“桥接的”，其中所述环由至少两个共用碳原子(桥头)和至少三个连接共用碳原子的非环链(桥)限定，或可以是“螺”化合物，其中相邻的环由单个共用碳原子连接。 优选环A选自由下列组成的组取代的或未取代的环戊基环，取代的或未取代的环己基环，取代的或未取代的环十二烷基环，和取代的或未取代的金刚烷基。在形成本专利技术第一方面的化合物的特别优选的实施方案中，环A是金刚烷基。 在根据本专利技术的第一方面的化合物的优选实施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2＝用酯基、胺基或酰氨基取代的烷基。 所述烷基可以是乙基。 所述氨基可以是二乙基氨基乙基。 所述酯基可以是甲酯基团。 在根据本专利技术的第一方面的化合物的另一个优选实施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2含有取代的或未取代的碳环或取代的或未取代的杂环，在所述碳环或杂环和基团Y的氮原子之间提供零个，一个或多个亚甲基基团。 在该实施方案中，R2优选含有取代的或未取代的含有3至6个碳原子的环烷基基团。所述环烷基基团最优选是直接结合到基团Y的氮原子。 备选地，R2优选含有取代的或未取代的含有3至6个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团，所述或每一个杂原子独立选自由下列组成的组氮、氧和硫。 杂环基团可以通过任意合适数目的亚甲基基团诸如一个、两个、三个或四个亚甲基基团连接到基团Y的氮原子。最优选的是，所述杂环基团经由两个亚甲基基团连接到基团Y的氮原子。 所述杂环基团优选选自由下列组成的组吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。 在根据本专利技术的第一方面的化合物的另一个优选实施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，并且R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，所述杂环选自由下列组成的组吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。 在根据本专利技术第一方面的化合物的另一个优选实施方案中，X＝N，Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，并且R3是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的杂环基团，所述杂环基团选自由下列组成的组吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。 在形成本专利技术的第一方面的化合物的又一个优选实施方案中，m＝1，n＝0，X＝CH并且Y＝NHR2，其中R2选自由下列组成的组H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。 优选地，环A是金刚烷基团。 在另一个优选实施方案中，m＝1，n＝1，X＝CH，Y-S(O)2R4，其中R4选自由下列组成的组取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。 优选的是，环A是C4-C15碳环基团。更优选地，环A选自环己基碳环基团和金刚烷基基团。 在本专利技术第一方面的还更优选的实施方案中，m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-C(O)R3，其中R是取代的或未取代的胺基或取代的或未取代的含有氮原子的杂环，其中所述氮原子将所述杂环连接到羰基碳原子或基团Y。 在R3是取代的胺基的情况下，即，胺基的氮原子用不同于氢原子的原子和/或基团取代时，取代的类型可以是对称的或非对称的。一个或两个胺取代基可以是相同或不同的烷基或芳基基团，其自身可以是取代的或未取代的。优选地，胺基是用一个或两个甲基、乙基或丙基基团取代的。胺基可以用芳族基团诸如苯基取代。 环A可以是C4-C15碳环基团，优选是环己基碳环基团或金刚烷基基团。 在R3是取代的或未取代的含有氮原子的杂环的情况下，其中所述氮原子将杂环连接到羰基碳原子，R3优选形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基的部分。 如下在实施例本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 环Ａ表示取代的或未取代的单环或多环； ｍ＝任意正整数； ｎ＝０－５； Ｘ＝ＣＨ并且Ｙ＝－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］或－Ｓ（ Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］各自独立选自由下列组成的组：Ｈ，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分， 或 Ｘ＝Ｎ并且Ｙ＝－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３］或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［３］选自由下列组成的组：Ｈ，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取 代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德阿梅乌，保罗迈克尔奥内尔，安德鲁斯塔胡尔斯基，杰马埃利斯，斯蒂芬安德鲁沃德，
申请(专利权)人：利物浦热带医学院，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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