喹诺酮衍生物的制备方法技术

下式新的喹诺酮衍生物，这类化合物具有优良的拮抗加压素的作用，可用作血管舒张剂、降压剂、水利尿剂、血小板凝集抑制剂；所述化合物的制备方法；以及含有所述化合物作为活性成分的具有拮抗加压素作用的组合物。式中各取代基的定义如说明书中所述。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的喹诺酮衍生物，它们具有优良的加压素拮抗作用，并可用作血管舒张剂、降压剂、水利尿剂、血小板凝集抑制剂，本专利技术还涉及含有所述化合物作为活性成份的药物组合物。本专利技术的喹诺酮衍生物具有下述式(1)结构 式中X是氧原子或硫原子，Y是氢原子或低级烷基，RA是下式基团 式中n是1或2，A是低级亚烷基，和R1是苯甲酰基，其中的苯环可任意地带有1-3个取代基，所述取代基选自低级烷氧基和任意地带有低级烷基取代基的氨基，或者RA是下式基团 式中n如前文所限定，R2A是下式基团 式中R3A是ⅰ)低级烷氧基，ⅱ)含有1-2个杂原子的5或6元杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和/或硫，该杂环基可任意地带有选自下述基团的取代基低级烷基、氧代、在苯环上任意地带有选自卤原子和低级烷氧基的取代基的苯基和任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基，ⅲ)低级链烯硫基，ⅳ)吡咯烷基取代的低级烷硫基，ⅴ)吡咯烷基取代的低级烷基亚硫酰基，ⅵ)吡咯烷基取代的低级烷基磺酰基，ⅶ)式 基团，〔式中，B是任意地带有羟基取代基的低级亚烷基，R4是氢原子，R5是三环〔3.3.1.1〕癸烷基、三环〔3.3.1.1〕癸烷基低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基、低级链烷酰基、或低级链烯基，或者，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成下式基团 (R6是可任意地被低级链烷酰基取代的氨基，而所述链烷酰基任意地含有1至3个卤素取代基)〕，或者ⅷ)带有2个取代基的低级烷氧基，所述取代基选自任意地带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基和式 基团(R7和R8相同或不同，并且各自为氢原子或低级烷基)，m是1至3的整数，喹诺酮环3-位和4-位之间的键是单键或双键，其前提是当所有的R3A是低级烷氧基或当R5是低级链烷酰基时，X是硫原子，并且，当R5是低级链烯基和X是氧原子时，B是带有羟基取代基的低级亚烷基。此外，当R3A是带有低级烷基或氧代取代基的杂环基团时，该杂环在非杂原子位置上与苯环键连。本专利技术的喹诺酮衍生物也包括下述式(1B)化合物 式中，X、Y、n和喹诺酮环3-和4-位之间的键如前文所限定，R3B是含有1至2个杂原子的7至10元单环或二环杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和/或硫原子，该杂环基团可任意地带有取代基，所述取代基选自低级烷基、氧代、在苯环上任意地带有选自卤原子和低级烷氧基的取代基的苯基和任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基。式(1)和(1B)喹诺酮衍生物及其盐具有优良的加压素拮抗作用和血管舒张作用、降压作用、在肝脏中抑制糖类释放的作用、抑制肾小球膜细胞生长的作用、利尿作用、血小板凝集抑制作用，可以用作血管舒张剂、降压剂、水利尿剂、血小板凝集抑制剂、以及用于预防和治疗高血压、水肿、腹水、心力衰竭、肾功能失调、加压素分泌紊乱综合症(SIADH)、肝硬变、低钠血、低钾血、糖尿病、循环失调，等等。在上述式(1)和(1B)中，各基团包括下述具体的基团。“低级烷氧基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己基氧基、等等。“低级烷基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等等。“低级亚烷基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、亚丁基、亚戊基、亚己基、等等。“低级链烷酰基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基等等。“任意地带有低级烷基取代基的氨基”包括任意地带有1或2个各自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基，例如，氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-己基氨基、等等。“苯环上可任意地带有1-3个取代基的苯甲酰基，所述取代基选自低级烷氧基和任意地带有低级烷基的氨基”包括苯环上可任意地带有1-3个取代基的苯甲酰基，所述取代基选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基和任意地带有1或2个含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基，这类苯甲酰基的例子有苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、4-甲氨基苯甲酰基、3-乙酰基苯甲酰基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)苯甲酰基、3-(N-甲基-N-己基氨基)苯甲酰基、4-二甲氨基苯甲酰基、4-二戊氨基苯甲酰基、2-异丙氨基苯甲酰基、3-丁氨基苯甲酰基、4-(N-甲基-N-乙基氨基)苯甲酰基、2，3-二(二甲氨基)苯甲酰基、3，4-二(甲氨基)苯甲酰基、3，4，5-三(甲氨基)苯甲酰基、2，6-二(N-甲基-N-乙基氨基)苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2-乙氧基苯甲酰基、3-乙氧基苯甲酰基、4-乙氧基苯甲酰基、4-异丙氧基苯甲酰基、3-丁氧基苯甲酰基、4-戊氧基苯甲酰基、4-己氧基苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基、3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4-二乙氧基苯甲酰基、2，4-二乙氧基苯甲酰基、2，5-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、3，5-二甲氧基苯甲酰基、3，4-二戊氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯甲酰基、等等。“任意地带有羟基取代基的低级亚烷基”包括任意地带有羟基取代基的含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，2-羟基亚丙基、2-羟基亚丁基、2，3-二羟基亚丁基、3-羟基亚戊基、3-羟基亚丁基、5-羟基亚己基等等。“三环〔3.3.1.1〕癸烷基取代的低级烷基”包括三环〔3.3.1.1〕癸烷基取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，三环〔3.3.1.1〕癸烷基甲基、2-三环〔3.3.1.1〕癸烷基乙基、1-三环〔3.3.1.1〕癸烷基乙基、3-三环〔3.3.1.1〕癸烷基丙基、4-三环〔3.3.1.1〕癸烷基丁基、5-三环〔3.3.1.1〕癸烷基戊基、6-三环〔3.3.1.1〕癸烷基己基、1，1-二甲基-2-三环〔3.3.1.1〕癸烷基乙基、2-甲基-3-三环〔3.3.1.1〕癸烷基丙基等等。“卤素取代的低级烷基”包括带有1-3个卤素取代基的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、4，4，4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5，6-二氯己基等等。“低级烷氧基羰基-低级链烷酰氧基-低级烷基”包括其中烷氧羰基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、链烷酰氧基部分是含有2-6个碳原子的直链或支链烷酰氧基以及烷基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧羰基-链烷酰氧基-烷基，例如，(2-甲氧羰基乙酰氧基)甲基、2-(2-乙氧羰基乙酰氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）喹诺酮衍生物或其盐：　　（１）　　式中Ｘ是氧原子或硫原子，　　Ｙ是氢原子或低级烷基，　　Ｒ↑［Ａ］是下式基团：　　＊＊＊　　式中ｎ是１或２，Ａ是低级亚烷基，Ｒ↑［１］是在苯环上任意地带有１－３个取代基的苯甲酰基，所述取代基选自低级烷氧基和任意地带有低级烷基取代基的氨基，　　或者Ｒ↑［Ａ］是下式基团：　　＊＊＊　　式中ｎ如前文限定，Ｒ↑［２Ａ］是下式基团：　　＊＊＊　　式中Ｒ↑［３］Ａ是ｉ）低级烷氧基，ｉｉ）含有１至２个选自氮、氧和／或硫的杂原子的５－或６－元杂环基，该杂环基可任意地带有选自低级烷基、氧代、苯环上任意地带有选自卤素和低级烷氧基的取代基的苯基、任意地带有选自硝基和氨基的取代基的苯硫基的取代基，　　ｉｉｉ）低级链烯硫基，ｉｖ）吡咯烷基取代的低级烷硫基，ｖ）吡咯烷基取代的低级烷基亚硫酰基，ｖｉ）吡咯烷基取代的低级烷磺酰基，ｖｉｉ）式＊＊＊基团，式中Ｂ是任意地带有羟基取代基的低级亚烷基，Ｒ↑［４］是氢原子，Ｒ↑［５］是三环〔３．３．１．１〕癸烷基、三环〔３．３．１．１〕癸烷基－低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧羰基－低级链烷酰氧基－低级烷基、低级链烷酰基、或低级链烯基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们连接的氮原子一起形成下式基团：　　＊＊＊　　（Ｒ↑［６］是可由低级链烷酰基任意取代的氨基，该链烷酰基任意地带有１－３个卤素取代基），或者ｖｉｉｉ）带有２个取代基的低级烷氧基，所述取代基选自：任意地带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基和下式基团：＊＊＊（Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，各自为氢原子或低级烷基），　　ｍ是１至３的整数，　　在式（１）中，喹诺酮环的３－位和４－位之间的键是单或双键，其前提是：当所有Ｒ↑［３］Ａ为低级烷氧基时，或Ｒ↑［５］是低级链烷酰基时，Ｘ是硫原子；当Ｒ↑［５］是低级链烯基、Ｘ是氧原子时，Ｂ是带有羟基取代基的低级亚烷基，此外，当Ｒ↑［３］Ａ是带有低级烷基或氧代取代基的杂环基团时，所述杂环基团以其非杂原子位置与苯环相连。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小川英则，宫本寿，近藤一见，山下博司，中矢贤治，小松一，田中理纪，北野和良，藤冈孝文，寺本修二，富永道明，薮内洋一，
申请(专利权)人：大制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]