喹诺酮羧酸衍生物的制备方法技术

具有下述结构式的喹诺酮羧酸衍生物，及其水合物和医药上可接受的酸或碱加成的盐，可用作抗菌药剂．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有极好性质的新型喹诺酮羧酸衍生物作为抗菌剂，其制备方法以及含有这些新型化合物的抗菌药物。本专利技术的化合物的特征在于喹诺酮羧酸的8-位上具有一个烷基。自从1963年采用萘啶酮酸作为治疗由于革兰氏阴性细菌引起的尿道感染以来，在喹诺酮羧酸类似物的开发方面已进行了深入细致的工作。近来，由我们开发的降氟洛西(Norfloxacin)显示了对付包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的高的抗菌活性。这种化合物作为新的具有广喹诺酮羧酸抗菌剂抗菌谱，已广泛地用在临床上。此后，努力的焦点是研究改进降氟洛西的生物利用度或增强它的抗菌活性。结果，开发了具有类似取代基的喹诺酮羧酸衍生物，诸如奥氟洛西(ofloxacin)和环丙氟洛西(ciprofloxacin)。环丙氟洛西比奥氟洛西具有较强的活性。然而，它对付革兰氏阳性菌比对付革兰氏阴性菌的抗菌效力就相对地低。进一步说，当动物或人口服施药，就不能得到在体外达到的如此高的活性。因此，这就是说，在口服吸收性或生物利用度上具有困难。另一方面，包括葡萄球菌属的革兰氏阳性菌，诸如耐甲氧苯青霉素(methicillin-)和耐头孢菌素-的金黄葡萄球菌，表皮葡萄球菌等;肠道球菌，溶血性链球菌以及其它对β-内酰胺抗菌素显示高的耐药性，尤其是对第三代头孢菌素的耐药性，已经成为在临床上的又一个问题。另外，作为临床试验技术的开发结果，按照厌氧菌的集居地的观察专性厌氧菌在皮肤或粘液薄膜上作为病菌的机会感染的作用业已搞清楚。据报导，在呼吸器管感染、腹膜感染、慢性中耳炎、鼻窦弯曲部位以及甚至在妇科学的领域内感染中发现厌氧菌带有好氧菌或不带好氧菌的比例在50至80%范围。在这种情况下厌氧菌对诸如氯洁霉素(clindamycin)的药物灵敏性的抵抗力已经增加。于是，提高和选择化学治疗剂已成为严重的问题。由于我们的不倦研究开拓的结果，据此注意到了8-位取代基在抗菌谱的扩大，药物活性的增加和口服吸收性的增加起着极其重要的作用。换句话说，我们在8-位上导入各种取代基，以及这些化合物采用诸如定量的结构和活性关系的技术分析。我们业已得出作为在8-位上的最佳的烷基取代基的十分意想不到的结论。基于这些，研究专利技术者们已经找到了本专利技术的新型化合物，它对付好氧革兰氏阴性细菌包括绿脓杆菌以及阳性菌显示了非常高的活力，加之还有对厌氧细菌以及对一般喹诺酮羧酸敏感性较低的枝原体属(Mycoplasma)均具有极高的活性。本专利技术的化合物当动物口服时能很好地被组织吸收和分布，于是构成作为人类感染或动物疾病治疗的有价值的药品。本专利技术提供结构式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物 式中R表示直链或支链的低级烷基，R1表示具有3至6个碳原子的环烷基、直链或支链的低级烷基、卤烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或取代的或非取代的苯基，R2表示氢、卤素、硝基或氨基，X表示卤素，Z表示卤素、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或下述结构式的哌嗪同系物基 (此处，n为1或2，R3表示氢、低级烷基、低级酰基、酰氧羰基或苄基，R4和R5每一个独立表示氢、低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基)，或具有如下结构式的吡咯烷基或哌啶基 (此处，K为0，1或2，1为0，1或2，m为0或1，R6表示氢、低级烷基或羟基，R7表示氢、低级烷基、卤烷基或羟烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基、烷氧羰基或苄基)，及其水合物以及医药上可接受的酸或碱加成的盐。以下关於本专利技术化合物的制备方法的说明。结构式(Ⅳ)的化合物 式中R、R1、R2和X具有上述的定义，以及Z′表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或下述结构式的哌嗪同系物基 (此处，n为1或2，R3表示氢、低级烷基、低级酰基、酰氧羰基或苄基，R4和R5每一个独立表示氢、低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基)，或具有如下结构式的吡咯烷基或哌啶基 (此处，K为0，1或2，1为0，1或2，m为0、1或R6表示氢、低级烷基或羟基，R1表示氢、低级烷基、卤烷基或羟烷基，R8表示氢低级烷基、低级酰基、烷氧羰基或苄基)是通过下述结构式(Ⅱ)的化合物制备 式中Y表示卤素，R9表示氢或低级烷基，以及R、R1、R2和X具有上述定义与结构式(Ⅲ)的环状胺缩合式中Z′具有上述定义。结构式Ⅱ化合物和结构式Ⅲ化合物之间的反应可以在无溶剂或极性溶剂诸如水、醇类、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、吡啶、甲基吡啶等存在下进行。反应温度选择在室温至200℃适宜的范围，较佳地从室温到160℃。更详细地，结构式(Ⅱ)化合物和1至5倍摩尔的结构式(Ⅲ)化合物在室温至120℃在10倍体积的溶剂中反应1至50小时是合适的。在此时采用脱酸剂诸如三乙胺、二氮二杂环碱以及碳酸钾也是更可取的。另外，在R9表示低级烷基的结构式(Ⅰ)的化合物，它们可根据通常的方法水解转换成结构式(Ⅰ′)的喹诺酮羧酸衍生物 式中R、R1、R2、X和Z′具有上述定义。这种水解可以容易地在室温至溶剂的沸点在水、醇类或混合溶剂中完成，为此可采用诸如氢氧化钠和氢氧化钾或酸类诸如盐酸或硫酸。作为制备本专利技术化合物的结构式(Ⅱ)的合成中间体也是新的化合物并可以通过下述路线制备，作为例子 式中W表示卤素以及R1具有上述定义。其次，结构式(Ⅰ)的化合物可以根据通常的方法转换成盐，作为例子，和那些无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸等，和那些有机酸诸如甲磺酸、乳酸、草酸、醋酸等，或和盐类可以提到如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、铈盐、铬盐、钴盐、铜盐、铁盐、锌盐、铂盐、银盐等。进一步地，当本专利技术的化合物施用于人或动物和植物类时，其形状和途经根据医药上熟知的方式应用。它们通过口服或非肠道施用，作为例子，如粉剂、片剂、胶囊、软膏、注射液、糖浆、液体、滴眼剂、栓剂等。以下实施例将进一步说明本专利技术，而不是限制本专利技术。实施例1，2，6-二氯-3，5-二硝基甲苯向在100毫升浓硫酸中的24.2克2.6-二氯甲苯中在充分搅拌下于20分钟里滴加30毫升(d＝1.52)的发烟硝酸。进一步于室温下搅拌一小时，将反应混合物倾入冰水中，通过过滤收集产生的沉淀，用水充分洗涤并从400毫升乙醇中重结晶得到标题化合物34.34克为淡绿色针状体结晶，熔点131°～132℃。C7H11Cl2N2O4的分析(%)，计算值(实测值)C，33.49(33.49);H，1.62(1.52);N.11.16(10.95)。实施例2，2，6-二氟-3，5-二硝基甲苯向在30毫升无水DMSO的4.7克氟化钾悬浮液中分批加入5.0克2.6-二氯-3.5-二硝基甲苯并在油溶上于90°至100℃搅拌30分钟，冷却后，反应混合物倾入100毫升冰水和50毫升苯中，充分搅拌并通过硅藻土填料(Celite Pad)过滤。用苯洗涤硅藻土填料，合并滤液及洗液并依次用水洗涤。向有机层加入碳酸钾水溶液和活性炭，充分搅拌并过滤除去。分离过滤液，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。产生的残留物从乙醇中重结晶，得2.47克标题化合物，为淡黄色针状体结晶，熔点81°-82℃C7H4F2N2O4的分析(%)，计算值(实测值)C，38.54(38.54);H，1.85(1.80);N，12.84(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其特征在于式中Ｒ表示直链或支链的低级烷基，Ｒ↑〔１〕表示具有３至６个碳原子的环烷基、直链或支链的低级烷基、卤代烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或取代的或非取代的苯基，Ｒ↑〔２〕表示氢、卤素、硝基 或氨基、Ｘ表示卤素，Ｚ表示卤素、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或下述结构式的哌嗪同系物基：＊＊＊（此处，ｎ为１或２、Ｒ↑〔３〕表示氢、低级烷基、低级酰基、酰氧羰基或苄基，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕每一个独立表 示氢，低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基），或具有如下结构式的吡咯烷基或哌啶基：＊＊＊（此处，Ｋ为０、１或２、１为０，１或２，ｍ为０或１，Ｒ↑〔６〕表示氢、低级烷基或羟基，Ｒ↑〔７〕表示氢、低级烷基、卤烷基或羟烷基，Ｒ↑〔８〕表示氢、低 级烷基、低级酰基、烷氧羰基或苄基），及其水合物和医药上可接受的酸或碱加成的盐。

【技术特征摘要】
JP 1986-3-17 59016/861.一种结构式(Ⅰ)的化合物其特征在于式中R表示直链或支链的低级烷基，R1表示具有3至6个碳原子的环烷基、直链或支链的低级烷基、卤代烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或取代的或非取代的苯基，R2表示氢、卤素、硝基或氨基、X表示卤素，Z表示卤素、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或下述结构式的哌嗪同系物基(此处，n为1或2、R3表示氢、低级烷基、低级酰基、酰氧羰基或苄基，R4和R5每一个独立表示氢，低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基)，或具有如下结构式的吡咯烷基或哌啶基(此处，K为0、1或2、1为0，1或2，m为0或1，R6表示氢、低级烷基或羟基，R7表示氢、低级烷基、卤烷基或羟烷基，R8表示氢、低级烷基、低级酰基、烷氧羰基或苄基)，及其水合物和医药上可接受的酸或碱加成的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于具有命名为7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸以及其医药上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于具有命名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸以及其医药上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于具有命名为7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：增泽国泰，铃江清吾，平井敬二，石崎孝义，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]