取代的喹诺酮类Ⅲ制造技术

本发明专利技术涉及取代的喹诺酮类和制备它们的方法，以及它们在制备治疗和／或预防疾病的药物中的应用，特别是用作抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的喹诺酮类HI本专利技术涉及取代的喹诺酮类化合物和它们的制备方法，以及它们在制 备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，特别是用作抗病毒剂的应用，所述 抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。WO 00/040561和US 4,959,363描述具有针对疱疹病毒科病毒的活性的 喹诺酮类。EP-A612731描述了喹诺酮类作为特别是针对HIV的抗病毒剂。 WO 02/009758， WO 02/085886和WO 03/050107要求保护作为广谱抗生素 的喹诺酮类。WO 97/004775和WO 97/004779描述喹诺酮类作为PDE4和 TNFa的抑制剂，特别是用于治疗消炎疾病，HIV和HCMV。 EP-A 276700 描述了作为抗生素的8-氰基喹诺酮。WO 02/026713描述了作为抗寄生虫化 合物的喹诺酮类。在市场上存在具有抗病毒活性的在结构上不同的药剂，它们应用的广 泛程度由于明显的副作用性质和可能的抗性的发展而受到严重局限。因 此，需要用于更好和更有效治疗的新的药剂。因此，本专利技术的一个目的是提供具有相当的或改善的抗病毒活性的新 化合物以治疗人和动物中的病毒感染性疾病。令人惊奇的是，发现在本专利技术中描述的取代的喹诺酮类具有抗病毒活性。本专利技术涉及下式的化合物其中R1表示氢，氟，氯或三氟甲基，R3表示卣素，羟基，C,-C4-垸氧基，氰基，三氟甲基， 一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基， R4表示Q-C6-烷基或C3-CV环垸基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由 下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基,C,-CV烷氧基,CrQ-烷基氨基,C,-C6-烷基羰基和d-C6-垸氧羰基， 禾口其中环垸基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，Cr(V烷基,d-C6-垸氧基，d-CV烷基氨基，d-CV垸基羰基和C,-C6-垸氧羰基，或R3和R4,与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环 I # o、CH3射*是与碳原子的连接位点，和#是与氮原子的连接位点，W和R8彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基， 一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基C广C3-烷基或C,-C3-烷氧基，和R9表示氢，卤素，羟基氰基，三氟甲基， 一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,C,-Cy垸基或d-C3-烷氧基，或R8 表示三氟甲氧基， 和R7和W表示氢， R1Q表示下式的基团 <formula>formula see original document page 11</formula>射* 是与碳原子的连接位点，R2 连接于位置3或4上并且表示羟基，轻基羰基，氨基羰 基，C,-C4-烷基，CrCr垸氧基羰基，03-(:6-环烷基氨基羰 基或任选地羟基-取代的d-C6-烷基氨基羰基， 其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列 各项组成的组羟基，羟基羰基，氨基羰基,C,-Cr烷氧基 羰基和2-氧代吡咯烷-l-基，R5和116彼此独立地连接于位置3、 4或5上并且彼此独立地 表示氢，羟基，甲基，或乙基，和Y 表示亚甲基或氧原子， 和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。本专利技术的化合物是式(I)和(Ia)的化合物及其盐、其溶剂合物及所述盐 的溶剂合物；也是作为例示性实施方案的在下面列出的以及由式(I)和(Ia) 所涵盖的化合物，及其盐，溶剂合物和所述盐的溶剂合物，如果下文所提 及的和由式(I)和(Ia)所涵盖的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂 合物。取决于它们的结构，本专利技术的化合物可以以立体异构型(对映异构体， 非对映异构体)存在。因此，本专利技术涉及对映异构体或非对映异构体及其各 自的混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中，可以以已 知方式分离立体异构纯的组分。如果本专利技术的化合物可以以互变异构形式存在，本专利技术包括所有的互 变异构形式。优选用于本专利技术的目的的盐是本专利技术的化合物的生理可接受的盐。然 而，本身不适合于药用但是可以用于例如分离或纯化本专利技术化合物的盐也被包括在内。本专利技术的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成 盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺 酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、 富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。本专利技术的化合物的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为 实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、 一乙醇胺、二 乙醇胺、三乙醇胺、二环已胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。对于本专利技术的目的而言，溶剂合物指通过与溶剂分子的配位作用形成固体或液体状态的复合物的本专利技术的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中配位作用与水发生。本专利技术进一步涉及本专利技术化合物的药物前体。术语"药物前体"包含自身是生物学活性的化合物，或自身无活性但在体内存留期间转化成本专利技术的化合物的化合物(例如，通过代谢或水解)。对于本专利技术的目的而言，除非另外指出，取代基具有下列含义 烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、和烷基氨基羰基中的"烷基(alky邻"烷基(alkvl)"表示直链或支链烷基原子团，其通常具有 l至6个，优选地1至4个，更加优选地1至3个碳原子，作为实例并且优选地 是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正已基。Mfi^作为实例并且优选地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正已氧基。烷基氨基表示具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨 基原子团，作为实例并且优选地，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异 丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正已基氨基、AUV-二 甲基氨基、A^V-二乙基氨基、M乙基-M甲基氨基、丛甲基-iV-正丙基氨基、 A^异丙基-7V-正丙基氨基、iV-甲基-W-正丁基氨基、7V-叔-丁基-7V-甲基氨基、 A^乙基-A^-正戊基氮基和7V-正己基-A^甲基氨基。CrC3-烷基氨基表示例如具有l至3个碳原子的单烷基氨基原子团或每个烷基取代基具有l至3个碳原子的二烷基氨基原子团。烷基羰基表示，作为实例并且优选地乙酰基和丙酰基。 烷氧羰基表示，作为实例，并且优选地，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正已氧基羰基。烷基氨基羰基表示具有1或2个垸基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基羰基原子团，作为实例并且优选地甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，正戊基氨基羰基，正己基氨基羰基，AUV-二甲基氨基羰基，A^V-二乙基氨基羰基，7V-乙基-;V-甲基氨 基羰基，A^甲基-A^-正丙基氨基羰基，M异丙基-7V-正丙基-氨基羰基，W-甲基 -W-正丁基氨基羰基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ），　其中　Ｒ↑［１］表示氢，氟，氯或三氟甲基，　Ｒ↑［３］表示卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，　Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基，　其中烷基可以被１至３个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基羰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧羰基，　并且　其中环烷基可以被１至３个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基羰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧羰基，　或　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们连接的原子一起，通过下式的基团形成环：　＊＊＊　其中　＊是与碳原子的连接位点，　和　＃是与氮原子的连接位点，　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基，　和　Ｒ↑［９］表示氢，卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基，　或　Ｒ↑［８］表示三氟甲氧基，　和　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［９］表示氢，　Ｒ↑［１０］表示下式的基团　＊＊＊　其中　＊是与碳原子的连接位点，　Ｒ↑［２］连接于位置３或４上并且表示羟基，羟基羰基，氨基羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基羰基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基氨基羰基或任选地羟基－取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基羰基，　其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：羟基，羟基羰基，氨基羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基羰基和２－氧代吡咯烷－１－基，　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地连接于位置３、４或５上并且彼此独立地表示氢，羟基，甲基，或乙基，　并且　Ｙ表示亚甲基或氧原子，　或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物中的一种。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：昌塔尔菲尔斯特纳，凯锡德，霍尔格齐默曼，大卫布吕克纳，克斯廷亨宁格，迪特尔朗，鲁道夫舍夫赫卢普，
申请(专利权)人：艾库里斯有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]