1,3-氧硫杂环戊烷核苷类似物制造技术

本发明专利技术涉及１，３－氧硫杂环戊烷核苷类似物及其在治疗病毒感染中的应用。更具体地说，本发明专利技术涉及（—）－４－氨基－５－氟－１－（２－羟甲基－１，３－氧硫杂环戊烷－５－基）－（１Ｈ）－嘧啶－２－酮及其药物上可接受的衍生物和它的药物组合物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及核苷类似物及其在药物中的应用。更具体地说，本专利技术涉及1，3-氧硫杂环戊烷核苷类似物，其药物组合物和它们在治疗病毒感染中的应用。当前唯一批准用于治疗由HIV引起的病症的化合物是3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT，zidovudine，BW 509U)。但该化合物具有一个显著的副作用，因此该化合物不是不能使用就是一旦使用后许多病人不得不将此化合物撤下来，结果是不断需要提供即对抗HIV是有效的又具有显著的更好治疗指数的化合物。式(Ⅰ)化合物 (Ⅰ)是如(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)的两种对映体的外消旋混合物 我们出乎意料地发现，式(Ⅰ)化合物的(-)-对映体比其(+)-对映体的活性强许多，尽管两种对映体均表示出未料到的低细胞毒性。因此本专利技术的第一方面是提供(-)(或左旋的)如式(Ⅰ)的化合物的对映体及其药物上可接受的衍生物。(-)-对映体的化学名称为(-)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(下文提及称化合物(A))。该对映体具有如式(Ⅰ-1)所示的绝对立体化学式。所提供的优选的化合物(A)基本上没有相应的(+)-对映体。即存在的(+)-对映体不超过约5%(W/W)，更优选的是不超过约2%，最好的是少于约1%(W/W)。“一种药物上可接受的衍生物”就是化合物(A)的或当给接受者服用时具有提供(直接或间接)化合物(A)或其一种抗病毒活性的代谢物或残余物能力的任何其它化合物的任何药物上可接受的盐、酯、或该酯的盐。本领域的技术人员应认识到，化合物(A)可以在修饰后提供它的药物上可接受的衍生物，修饰的部位为碱基部分或氧硫杂环戊烷环上的羟甲基这样的官能团。在所有这样的官能团上的修饰均包括在本专利技术的范围内。但是，特别令人感兴趣的是通过修饰氧硫杂环戊烷环上2-羟甲基所得到的药物上可接受的衍生物。优选的化合物(A)的酯包括这样的化合物，其中2-羟甲基中的氢被一酰基官能团 置换，其中酯中的非羰基部分R是由下列基团中选出氢，直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基)，烷氧基烷基(如甲氧基甲基)，芳基烷基(如苄基)，芳氧基烷基(如苯氧基甲基)，芳基(如，选择性地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基);如烷基或芳烷基磺酰基的磺酸酯(如，甲磺酰基);氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)和一-，二-，或三-磷酸酯。除非另有规定，在上面所描述的酯中，任何烷基部分均有利地含有1到16个碳原子，特别是1到4个碳原子。任何芳基部分均有利地包括一个苯基。特别是酯可以是C1-16烷基酯，未取代的苄基酯或至少被一个卤素(溴，氯，氟或碘)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基或三氟甲基取代的苄基酯。化合物(A)的药物上可接受的盐包括那些从药物上可接受的无机和有机酸和碱中衍生得到的盐。适宜的酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，尽管它们自身不是药物上可接受的，但在获得本专利技术的化合物及其药物上可接受的酸加成盐时可能是有用的中间体。从适当的碱中衍生的盐包括碱金属(如，钠)盐，碱土金属(如，镁)盐，铵盐和NR+4季铵盐(其中R是C1-4烷基)。下文提及的按照本专利技术的化合物即包括化合物(A)也包括它的药物上可接受的衍生物。本专利技术的化合物其自身具有抗病毒活性和/或是可代谢得到这样的化合物。尤其是这些化合物在抑制反转录病毒的复制，包括如引起艾滋病的病毒，人体免疫缺陷病毒(HIV′s)的人体反转录病毒在内，是有效的。本专利技术的化合物在治疗被乙型肝炎病毒(HBV)感染的动物包括人类方面也是有用的。因此本专利技术的第二个方面是提供化合物(A)或其药物上可接受的衍生物，例如它们在治疗反转录病毒感染或乙型肝炎病毒(HBV)感染中用作一种有效的治疗剂尤其是作为一种抗病毒剂。在更进一步或可选择的方面，本专利技术提供了一种治疗病毒感染，尤其是在哺乳类包括人类中由HBV或如HIV的反转录病毒引起的感染的方法，该方法包括服用有效剂量的化合物(A)或一种该化合物药物上可接受的衍生物。更进一步的，本专利技术还提供了利用化合物(A)或它的一种药物上可接受的衍生物制造用于治疗病毒感染的药剂。本专利技术的化合物在治疗如艾滋病相关综合症(ARC)的艾滋病相关的病症，进行性扩散的淋巴结病(PGL)，艾滋病相关神经病学的病症(如痴呆或热带下身轻瘫)，抗-HIV抗体阳性和HIV-阳性病症中也是有用的。在治疗Kaposi氏肉瘤、血小板减少性紫癜和如卡氏肺囊虫的与机会相关的感染中也是有用的。本专利技术的化合物在预防抗-HIV抗体或HIV-抗原呈阳性的个体临床病症的上升在接触HIV后的预防中也是有用的。化合物(A)或其药物上可接受的衍生物也可用于在体外预防如血液或精液等生理体液的病毒感染。本专利技术的化合物在治疗被乙型肝炎病毒感染的动物包括人类中也是有用的。本领域的技术人员应认识到在此所提及的治疗可扩展到预防以及对确定的感染和病症的治疗。还应进一步认识到在治疗中需使用的本专利技术化合物的量不仅随所选定的化合物而变化而且随给药途径、被治疗病症的性质和病人的年龄和状况而变化，并且该用量最终由参加的医生或兽医来确定。但通常合适的剂量范围是每天大约0.1到约750mg/kg体重，较好的是0.5到60mg/kg/天，最好是1到20mg/kg/天。所需要的剂量可每天以适宜的间隔方便地以单一剂量或分开的剂量例如二、三、四或更多的小剂量给药来得到。化合物可以方便地以单位剂量形式给药，例如每单位剂量形式含有效成分10到1500mg，方便的是20到1000mg，最好是50到700mg。理想地，应服用有效成分以取得活性化合物峰值血浆浓度约为1到约75μM，较好的是约2到50μM，最好是约3到30μM。这一点可由下例方法获得静脉注射0.1到5%有效成分溶液，视情况而定可为盐水溶液，或口服含有约1到100mg有效成分的大丸剂。所要求的血液浓度通过连续注入以提供约0.01到约5.0mg/kg/小时或通过间歇性注入含有约0.4到约15mg/kg的有效成分来维持。尽管在治疗中使用的本专利技术的化合物可以是粗化学品，但可取的是有效成分以药物组合物的形式存在。因此本专利技术进一步提供了一种药物组合物，它含有化合物(A)或它的一种药物上可接受的衍生物以及一种或多种药物上可接受的载体和可选择性地含有其它治疗和/或预防的成分。载体在与组合物中的其它成分是相容的和对它的接受者是无害的意义上必须是“可接受的”。药物组合物包括那些适于口服的，直肠的、鼻的、局部的(包括口腔的和舌下的)，阴道的或肠胃外(包括肌肉内的，皮下的和静脉内的)给药或以一种合适的通过吸入或吹入法给药的形式存在的药物组合物。在适当的时候，组合物可被方便地制成个别的剂量单位，并且可用制药领域中任何所熟知的方法进行制备。所有的方法都包括将活性化合物与液体载体或细碎的固体载体或二者结合这一步，如果有必需，然后将产物成形为所需要的制剂。适于口服的药物组合物可以方便地制成个别的单位如胶囊剂，扁囊剂或片剂，每个剂型中均含有预定量的有效成分;还可制成粉剂或颗粒剂;制成溶液，本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术涉及１，３－氧硫杂环戊烷核苷类似物及其在治疗病毒感染中的应用。更具体地说，本专利技术涉及（－）－４－氨基－５－氟－１－（２－羟甲基－１，３－氧硫杂环戊烷－５－基）－（１Ｈ）－嘧啶－２－酮及其药物上可接受的衍生物和它的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G迪翁，
申请(专利权)人：生物化学药物有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]