＊＊＊ 本发明专利技术是关于下式的新颖化合物其Ｎ－氧化物形式，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构体形式，其中ｎ为０、１、２或３；Ｘ为Ｎ或ＣＨ；各Ｒ↑［１］彼此独立地为卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或三氟甲基；Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［３－７］烯基、Ｃ↓［３－７］炔基、芳基、Ｃ↓［３－７］环烷基、视需要经取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］各彼此独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基或芳基；或Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］一起形成下式的－Ｒ↑［３］－Ｒ↑［４］－二价基：其中Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５ｂ］、Ｒ↑［５ｃ］、Ｒ↑［５ｄ］各彼此独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基；且芳基为视需要经取代的苯基；作为抗真菌剂；其制法；含它的组合物及其作为药剂的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,4,4－三取代的1,3－二氧环戊烷抗真菌剂的制作方法
本专利技术是关于新颖的，4，4-三取代的1，3-二氧环戊烷抗真菌剂及其制法，另外还关于含它的组合物，以及其作为药剂的用途。EP-A-0,118,138揭示，，4-三取代的1，3-二氧环戊烷具有抗微生物的性质且可有效地抑制白假丝酵母成长，本专利技术化合物在结构上的不同处是在1，3-二氧环戊烷环上的取代模式。WO 88/05048公开了，4，4-三取代-1，3-二氧环戊烷衍生物具有抗真菌活性。本专利技术化合物结构上与之不同之处在于1，3-二氧环戊烷的-位上的4(4-苯基哌嗪基)苯氧甲基部分上的取代基性质。发现本专利技术化合物可有效地对抗多种真菌，尤其是对抗皮肤真菌。本专利技术是关于下式的新颖化合物 其N-氧化物形式，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构体形式，其中n为0、1、或3；X为N或CH；各R1彼此独立地为卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R为氢、C3-7烯基、C3-7炔基、芳基、C3-7环烷基、C1-6烷基或经羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基；R3及R4各彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；或R3及R4一起形成下式的-R3-R4-二价基 或 其中R5a、R5b、R5c、R5d各彼此独立地为氢、C1-6烷基或芳基；且芳基为苯基或被选自包括卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的一、二或三个取代基取代的苯基。在上文及下文定义中所称的卤基定义氟、氯、溴及碘；C1-4烷基定义含1至4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、-丁基、-甲基丙基、，-二甲基乙基等；C1-6烷基是指C1-4烷基以及其含5或6个碳原子的更高碳类似物，例如戊基、-甲基丁基、己基、-甲基戊基等；C3-6烷基定义含3至6个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如丙基、1-甲基乙基、丁基、-甲基丙基、，-二甲基乙基、戊基、-甲基丁基、己基、-甲基戊基等；C3-7烯基定义含一个双键且含3至7个碳原子的直链及支链烃基，例如-丙烯基、3-丁烯基、-丁烯基、-戊烯基、3-甲基--丁烯基、-己烯基、-庚烯基等，且该C3-7烯基与氮原子连接的碳原子较好为饱和；C3-7炔基定义含一个三键且含3至7个碳原子的直链及支链烃基，例如-丙炔基、3-丁炔基、-丁炔基、-戊炔基、3-甲基--丁炔基、-己炔基、-庚炔基等，且该C3-7炔基与氮原子连接的碳原子较好为饱和；C3-7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。上文提到的药学上可被接受的酸加成盐类是指包括式(I)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐类形式，后者可方便地通过将碱的形式用适当的酸处理制得，适当的酸包括例如无机酸类例如氢卤酸类，例如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸类例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、-羟基丙酸、-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)--丁烯二酸、(E)--丁烯二酸、-羟基丁二酸、，3-二羟基丁二酸、-羟基-1，，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、-羟基苯甲酸、4-氨基--羟基苯甲酸等酸类，相反地，可用碱处理将盐形式转化成自由态碱形式。所称的酸加成盐也包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶剂加成形式，此种形式的实例为例如水合物、醇盐等。本专利技术化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)化合物其中一或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。在下文中不论何时使用“式(I)化合物”的称呼，是指也包括其N-氧化物形式、其药学上可被接受的酸加成盐类、及其立体化学异构形式。有用的化合物为那些式(I)化合物，其中适用一或多个下列条件1)n为1或；)R1为卤基；3)R为C3-7环烷基或C1-6烷基；4)R3为氢或C1-6烷基且R4为氢或C1-6烷基；或R3及R4形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二价基，其中R5为氢或C1-6烷基。有用的化合物为那些式(I)化合物，其中n为1或且各R1彼此独立地为卤基，且更尤其是其中n为且两个R1都是氟，尤其是当氟原子连接在苯环的-及4-位置。另外也有用的化合物为那些式(I)化合物，其中X为N。其他有用的化合物为那些式(I)化合物，其中R3及R4形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二价基，其中R5a、R5b、R5c及R5d各彼此独立地为氢或C1-6烷基，尤其是-R3-R4-为式(c)的基团，其中R5a及R5b都为氢且R5c及R5d各彼此独立地为氢或C1-6烷基；或式(d)的基团，其中R5a及R5b都为C1-6烷基；或式(e)的基团，其中R5a为C1-6烷基。另一种有用的化合物为那些式(I)化合物，其中R为C3-7环烷基或C1-6烷基，尤其是其中R为C1-6烷基，较好为其中R为C3-6烷基其中烷基链在α位置分枝，该优选的烷基链包括例如1-甲基乙基及1-甲基丙基。优选的化合物为那些式(I)化合物，其中连接在1，3-二氧环戊烷环4-位置的苯基环为，4-二氟苯基环；且R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二价基，其中R5a及R5b都为氢且R5c及R5d都为氢或都为C1-6烷基；且R为C1-6烷基。同时也较好的为那些式(I)化合物，其中在1，3-二氧环戊烷环的取代基有顺式结构，尤其是对映异构性纯的顺式异构体。更优选的化合物为那些式(I)化合物，其中连接在1，3-二氧环戊烷环4-位置的苯基环为，4-二氟苯基环；且R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二价基，其中R5a、R5b、R5c及R5d为氢；且R为甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基或1-甲基丙基，尤其是1-甲基乙基。最好为1-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)--咪唑啉酮；其N-氧化物形式、其药学上可被接受的酸加成盐类、及其立体化学异构形式。在下文中将揭示制备式(I)化合物的不同方法，为了简化式(I)化合物及其制备的相关中间物的结构式，，4，4-三取代的部分在下文中将以符号T代表。 式(I)化合物可轻易地通过将适当取代的式(III)酚用式(II)的烷化剂进行O-烷基化而制备，在式(II)及下文中，W代表适当的反应性离去基，例如卤基或磺酰氧基。 该烷基化反应方便在适当的反应惰性溶剂中，在适当的碱存在下及视需要在惰性气压例如无氧的氩气或氮气压下进行，合适的溶剂为例如烃类、卤化烃类、烷醇类、醚类、酮类、酯类、二极性非质子溶剂或这些溶剂的混合物，在反应过程中释放的酸可通过适当的碱捕捉，例如用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等或胺类例如三乙胺，在某些情形下，适宜使(III)与金属碱例如氢化钠等反应，将取代的酚(III)先转化成其金属盐例如钠盐，随后使该金属盐与(II)反应，可搅拌及加热反应混合物以增加反应速率。在此及下列制备中，反应产物可从介质中分离，且如果需要时，可根据此项技术中一般已知的方法进一步纯化，例如用萃取法、结晶法、碾制法及层析法。或者是，该O-烷基化可通过相转移催化反应的此项技术中已知的条件来进行，该条件包括搅拌反应物，与适当的碱，且视需要在上文定义的惰性气压下，在适当的相转移催化剂存在下进行，有时适宜增高温度以本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其Ｎ－氧化物形式，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构体形式，其中ｎ为０、１、２或３；Ｘ为Ｎ或ＣＨ；各Ｒ↑［１］彼此独立地为卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－ ４］烷氧基或三氟甲基；Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［３－７］烯基、Ｃ↓［３－７］炔基、芳基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基或经羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］各 彼此独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基或芳基；或Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］一起形成下式的－Ｒ↑［３］－Ｒ↑［４］－二价基：＊＊＊其中Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５ｂ］、Ｒ↑［５ｃ］、Ｒ↑［５ｄ］各彼此独立地为氢、Ｃ↓［ １－６］烷基或芳基；且芳基为苯基或被选自包括卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或三氟甲基的一、二或三个取代基取代的苯基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：L梅尔佩尔，J赫雷斯，FC奥德斯，HFA范登波舍，LJE范德维肯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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